氫氯吡格雷治療急性缺血性腦卒中的療效及對血清炎癥介質水平的影響

潘綺玲

急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke,AIS）是由于腦動脈閉塞導致的腦組織供血障礙，并因此產生腦組織缺血性梗死，從而出現以神經功能障礙為主的臨床綜合征，臨床致死致殘率較高[1]，患者病后多生活無法自理，影響生命質量，加重家庭經濟負擔。該病起病急，救治時間窗窄，臨床緊急救治要求高，早期診斷評估、救治及預防具有重要意義。但該病病因較多，發病機制復雜，高血壓、高血糖、高熱、顱內動脈狹窄等均可能加重病情，臨床常用治療方法包括血管器械介入治療及抗血小板聚集、擴 張血管劑等藥物治療。目前，擴張發病機制普遍認為是由于缺血區域建立側支血流不及時或腦灌注下降[2]。因此改善和恢復腦缺血區域組織血流灌注，促進缺血半暗帶迅速建立有效的側支循環是治療關鍵。丁苯酞可促進腦供血循環重構，改善腦部缺血區灌注，此外可抑制炎癥介質表達，提高過氧化氫酶活性，從而實現保護腦作用[3]。氫氯吡格雷屬于腦組織保護劑，當腦組織缺氧后會產生大量氧自由基，其可有效清除自由基，其對脂質過氧化具有抑制作用，對于腦細胞、血管內皮細胞以及神經細胞的氧化損傷可起到抑制作用，從而降低腦組織缺血、缺氧后的進一步損傷[4-5]。本研究就氫氯吡格雷治療AIS 患者的療效及對血清炎癥介質水平的影響進行分析。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年5月至2018年5月于順德醫院接受治療的84 例AIS 患者作為研究對象，按隨機數字表法分為對照組與觀察組，各42 例。對照組中男23 例，女19 例；年齡47～81 歲，平均（65.2 士6.7）歲；病程2～10 h，平均（5.8±2.2）h。觀察組中男22 例，女20 例；年齡46～80 歲，平均（63.8 士7.2）歲；病程3～9 h，平均（5.5±2.6）d。兩組患者性別、年齡、病程一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標準

納入標準：符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中AIS 診斷標準[6]；局灶神經功能缺損；經CT/磁共振成像（MRI）及心電圖、心臟彩超等檢查確診。排除標準：腦瘤、腦炎、出血性腦梗死患者；近期內腦部手術及創傷患者；肝腎功能不全者；既往神經功能缺損、意識障礙、精神疾病及癡呆患者；藥物過敏患者。

1.3 治療方法

兩組患者均予以降低血壓、血糖治療，及降低顱內壓等對癥支持治療，減少高脂、高糖飲食攝入。對照組口服丁苯酞軟膠囊（石藥集團恩必普藥業有限公司，國藥準字H20050299，0.1 g/粒）治療，2 粒/次，3 次/d。觀察組：氫氯吡格雷片[賽諾菲（杭州）制藥有限公司，國藥準字J20180029，75 mg×28 片]，75 mg/次，1 次/d。兩組患者均治療2 周。

1.4 觀察指標

1.4.1 神經功能、認知功能 中國卒中量表（CSS）可用于評價神經功能缺損程度，0～45 分，分值越高表示神經功能缺損程度越嚴重（0～15 分為輕度；16～30 分為中度；31～45 分為重度）[7]；蒙特利爾認知評估量表（MoCA）可評估卒中患者認知功能障礙程度，總分30 分，低于26 分視為存在認知功能障礙，分值越高認知功能越好[8]。

1.4.2 凝血功能指標 比較兩組治療前后凝血功能指標變化,包括D-D 二聚體（D-D）、活化部分凝血活酶時間（APTT）和血小板(PLT)。

1.4.3 生化指標 比較兩組治療前后血清炎癥介質水平。采用免疫比濁法分別于治療前后檢測患者血清炎癥介質水平[血清超敏C 反應蛋白（hs-CRP）、白細胞介素-8（IL-8）和白細胞介素-10（IL-10）]，IL-8、IL 一10 水平越低，治療越好[9]。

1.4.4 療效判定標準 痊愈：CSS 減分率大于91%；顯效：CSS 減分率為46%～90%；有效：CSS 減分率18%～45%；無效：CSS 減分率低于18%[10]。治療有效率（%）=（痊愈例數+顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.5 統計學分析 采取SPSS 17.0 統計軟件進行數據分析，計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗，計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 MoCA 和CSS 評分比較

治療前，兩組患者MoCA、CSS 評分比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）；治療后，兩組MoCA、CSS 評分較治療前均有所改善，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；治療后，觀察組MoCA、CSS 評分均優于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。見表1。

2.2 臨床療效比較

觀察組治療有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 凝血功能比較

治療前，兩組患者D-D、APTT 及PLT 水平比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）；治療后兩組D-D、APTT 及PLT 水平較治療前均有所改善，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；治療后觀察組D-D 水平低于對照組，APTT 短于對照組，PLT 高于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。見表3。

2.4 治療前后血清IL-8、hs-CRP 和IL-10 水平比較

治療前兩組患者血清IL-8、hs-CRP 和IL-10 水平比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）；治療后兩組血清IL-8、hs-CRP 和IL-10 水平比較治療前均有所降低均（P＜0.05）；治療后，觀察組血清IL-8、hs-CRP 和IL-10 水平低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。見表4。

3 討論

AIS 是常見卒中類型，在腦卒中所占比例較大[11]，其是目前腦卒中死亡的最大原因之一，是致殘的重要原因[12]。有研究顯示，氧化應激、炎癥反應、神經細胞損傷等均為本病腦損傷重要因素，微循環與神經細胞存在密切關系，當疾病發生破壞彼此間協調關系后，炎癥反應激活膠質細胞，受細胞因子及 其他成分調節影響而產生一系列病理改變，導致神經元的損傷，影響認知功能[13]。

在AIS 中，因早期血腫占位效應造成腦組織缺血及病灶部位的白細胞浸潤產生大量自由基，自由基對細胞膜磷脂中多聚不飽和脂肪酸及其不飽和雙鍵造成損傷，破壞血管內皮細胞使血管通透性增強，促進病情進展，并促發更多自由基產生，形成惡性循環。同時白細胞的浸潤可產生大量氧自由基，對細胞膜造成損害，加重腦組織的損傷[14]。D-D 是交聯纖維蛋白在纖溶酶作用下產生的特異性降解物，其增高可提示血栓的形成及溶解增強，高水平的D-D提示缺血性腦血管疾病的發生。當機體動脈粥樣硬化斑塊能損傷血管內皮細胞，促進血小板活化，使血小板-纖維蛋白原血栓形成，從而使血管閉塞，腦部供血出現障礙，導致腦組織急性缺血；此外血小板激活后血栓素A2釋放量，促進Ca2+進入至胞質，使微小絲肌動球蛋白系統收縮和腺苷酸環化酶含量降低，加快血小板的活化，促進血小板黏附與聚集，形成惡性循環[15]。APTT 為凝血系統異常的篩選指標，已被廣泛應用于血栓性疾病篩查，其可反映缺血性腦卒中患者凝血功能增強及纖溶能力降低，臨床檢測意義為AIS 采用溶栓類藥物治療，勢必延長APTT，從而增加出血風險，造成病情進展，因此在選溶栓前的凝血指標APTT檢測具有重要參考價值[16]。AIS 是多因素造成血管病變形成腦部供血障礙的疾病，該過程中伴隨血管細胞損傷，產生炎癥反應，炎癥介質hs-CRP 在機體組織損傷或發生炎癥反應時其水平顯著上升，其可反映動脈粥樣硬化嚴重程度[17]。丁苯酞為多靶點抗腦缺血類藥物，其有效成分是消旋-3-正丁基苯酞（NBP）。有研究顯示，其可作用于多病理環節，可通過提高前列環素及血管內皮一氧化氮表達從而減少鈣離子向細胞內流入及花生四烯酸的含量，抑制氧自由基產生，降低機體炎癥反應[18-19]；同時可提高抗氧化酶活性，誘導凋亡因子表達，從而發揮護腦作用[20]；其還可保護缺血缺氧狀態下的線粒體結構的完整，解除微血管痙攣，改善局部腦血液循環，抑制血栓形成，使缺血區的灌注增加，從而緩解病情進展[21]。

表1 兩組患者治療前后MoCA 和CSS 評分比較(分,±s)

表1 兩組患者治療前后MoCA 和CSS 評分比較(分,±s)

MoCA 評分 CSS 評分 組別 例數 治療前 治療后 治療前 治療后 對照組 42 10.79±2.23 12.45±2.57 15.82±3.26 12.43±2.83 觀察組 42 10.80±2.17 15.42±2.64 15.76±3.24 10.46±2.26 t 值 1.724 14.855 1.852 14.527 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

表2 兩組患者臨床療效比較

表3 兩組患者治療前后凝血功能比較(±s)

表3 兩組患者治療前后凝血功能比較(±s)

D-D(mg/L) APTT(s) PLT(×109/L) 組別 例數 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 對照組 42 1.97±0.54 0.73±0.32 49.64±10.325 39.06±4.43 63.22±5.34 105.33±31.26 觀察組 42 1.98±0.55 0.56±0.33 49.51±10.53 34.22±3.03 64.26±5.64 143.26±35.65 t 值 1.524 14.824 1.752 15.246 1.824 15.012 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

表4 兩組患者治療前后血清IL-8、hs-CRP 和IL-10 水平比較(±s)

表4 兩組患者治療前后血清IL-8、hs-CRP 和IL-10 水平比較(±s)

IL-8(pg/ml) hs-CRP(mg/ml) IL-10(pg/ml) 組別 例數 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 對照組 42 28.45±6.34 22.54±4.32 14.45±3.34 10.54±3.02 13.81±2.95 11.87±2.64 觀察組 42 28.44±6.35 13.13±3.31 14.44±3.35 6.13±2.31 13.82±2.92 9.57±1.58 t 值 1.527 15.824 1.862 14.627 1.824 15.426 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

因急性腦卒腦損傷與自由基生成相關，自由基與細胞分子反應致脂質體過氧化，導致神經功能損傷，氫氯吡格雷屬于腦組織保護劑，當腦組織缺氧后會產生大量氧自由基，其可有效清除自由基，對脂質過氧化具有抑制作用，對于腦細胞、血管內皮細胞以及神經細胞的氧化損傷可起到抑制作用，從而降低腦組織缺血、缺氧后的進一步損傷；IL-8 具有激活、吸引中粒細胞的作用，當與中粒細胞結合，其會定向移動并促進表皮細胞聚集、黏附，釋放活性物質、產生自由基等，引發局部炎癥反應，導致腦組織血管內皮細胞內皮損壞。其與IL-6 均可刺激C 反應蛋白（CRP）產生。IL-10 由淋巴細胞、單核巨細胞等產生，其可阻礙基因轉錄抑制IL-6、TNF-α等炎癥介質合成，下調基質金屬蛋白酶水平，同時其具有保護神經的作用[22]。CRP 受IL-8、IL-6 刺激產生，當腦急性缺血及再灌注損傷，其可加速血管內皮細胞分化成熟及激活周圍炎性細胞，釋放細胞因子IL-lβ 和TNF-α，觸發炎癥反應，促使IL-6、IL-8釋放，而IL-6、IL-lβ、TNF-α 刺激肝臟與上皮細胞合成CRP，其在動脈粥樣硬化斑塊產生過程中起到重要作用[23]。CRP 檢測作為急性炎癥和組織損傷的指標，在臨床容易測定，在心血管病中其濃度可反映動脈硬化的易損性及斑塊破裂可能性，對預測全身性血栓再發及心血管病事件具有重要意義。氯吡格雷為抗血小板聚集藥物，其能抑制hs-CRP 等炎癥介質釋放、改善腦組織缺氧、缺血狀態，并通過抑制血小板表面二磷酸腺苷受體來發揮抗血小板聚集作用、預防血栓形成[24-25]；同時氯吡格雷可選擇性與血小板膜表面ADP 受體結合，在其作用下與ADP受體相偶聯的血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa 受體的纖維蛋白原結合位點無法暴露而無法結合，從而抑制血小板聚集[26]。

本研究結果顯示，觀察組臨床療效、凝血功能、神經功能、認知功能優于對照組，血清炎癥介質水平低于對照組。提示采用氫氯吡格雷片治療AIS，可有效降低急性缺血或再灌注損傷引起的炎癥反應，清除自由基，抑制血小板聚集，改善認知功能障礙及神經功能缺損。

綜上所述，以氫氯吡格雷片治療AIS 可有效改善患者認知功能障礙，促進神經功能恢復，臨床療效確切。