溶栓治療急性心肌梗死的藥物經濟學研究

王雅楠 劉國恩,2* 黃潤青 李子揚 盛亞楠 官海靜

2017年，全球范圍內約4110 萬人死于慢性非傳染性疾病（non-communicable diseases,NCDs），約占全部死亡人數(shù)的 73.4%，其中，心血管疾病（cardiovascular diseases,CVD）為NCDs 中造成死亡人數(shù)中最多的死因，占43.3%[1]。《中國心血管病報告（2017）》顯示，CVD 為城鄉(xiāng)居民死亡的首位原因，農村和城市CVD 死亡分別占居民疾病死亡構成的45.01%、42.61%，在中國CVD 發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢，現(xiàn)患病人數(shù)約2.9 億[2]。研究顯示，心血管和循環(huán)系統(tǒng)疾病的疾病負擔約為3 億個傷殘調整生命年（DALYs），約占全球疾病負擔的11.8%，其中，缺血性心臟病的疾病負擔最為嚴重，約為1.3 億個DALYs，約占全球疾病負擔的5.2%[3]。

急性ST 段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction,STEMI）是因心肌組織長時間缺血導致心肌細胞凋亡，主要由冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂，引起血栓性阻塞所致，是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的主要類型[4]。臨床常用治療方案主要 包括溶栓治療、經皮冠狀動脈介入治療（PCI）、冠狀動脈旁路移植術（CABG）。相對于PCI 和CABG，尤其是在不具備PCI 條件的醫(yī)院或從首次接觸PCI明顯延遲時，藥物溶栓治療快速方便，是臨床上治療STEMI 治療的首選方案。

目前溶栓藥物中，特異性纖溶酶原激酶是STEMI的診斷和治療指南推薦優(yōu)先選擇的藥物[4]，包括注射用重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物（通用名：瑞替普酶）和注射用重組人組織纖維蛋白溶酶原激活劑（通用名：阿替普酶）。本研究旨在基于真實世界數(shù)據(jù)，比較分析瑞替普酶與阿替普酶治療STEMI 的成本-效果，為臨床合理用藥提供科學依據(jù)，也為優(yōu)化醫(yī)保目錄和支付提供實證參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

從山東、山西、河北、黑龍江4 省16 家三甲醫(yī)院回顧性收集STEMI 住院患者的相關信息。納入標準：1）急性心肌梗死住院患者，年齡＞18 歲，性別不限；2）使用瑞替普酶或阿替普酶進行溶栓治療患者；3）就診日期為2014年1月1日至2016年6月30日患者。排除標準：1）單次住院中使用兩種或兩種以上溶栓藥物患者；2）合并惡性腫瘤、肝功能衰竭等嚴重疾病患者；3）數(shù)據(jù)不完整患者。

1.2 方法

本研究的成本指標為患者因STEMI 單次住院的總費用，包括藥品費、檢查費、床位費、護理費等；效果指標包括住院期間溶栓是否再通、是否發(fā)生不良事件等。通過設計研究記錄表，收集患者信息包括人口學資料（年齡、性別、民族等）；患者入院后溶栓治療前的基本情況（如病情危急程度、心電圖ST 段抬高值等）；患者接受溶栓治療后情況（開始溶栓治療時間、心電圖ST 段回落情況等）；住院費用；藥物治療效果及安全性等。

收集的數(shù)據(jù)為觀察性數(shù)據(jù)，兩組并未通過隨機化實現(xiàn)基線可比，因此相關混雜因素可能對分析結果造成影響。本研究采用傾向值匹配方法（Propensity Score Matching,PSM）控制患者人口學特征、疾病基線情況等混雜因素，以期得到藥物對臨床和經濟結果的凈效益。

采用logit 模型計算傾向值得分，控制變量通過逐步回歸，保留對分組有顯著影響的自變量。在基礎分析中，傾向性評分匹配法采用卡鉗1∶1 匹配，并將卡鉗值設置為0.05。在敏感性分析中，通過其他幾種匹配方式來檢驗模型的穩(wěn)健性，包括1∶4 近鄰匹配、1∶1 近鄰匹配、卡鉗1∶4 近鄰匹配、kernel核匹配，設置卡鉗值為0.01。

對匹配后的樣本，分析兩組患者成本和效果差異。根據(jù)《中國藥物經濟學評價指南》，如果試驗組相比對照組效果更好，成本更低，則為優(yōu)勢方案；如果試驗組相比對照組效果更好，成本更高，需計算增量成本-效果比（ICER）[5]。并根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的標準判斷藥物的經濟性。

此外，采用單因素敏感性分析評價結果的穩(wěn)健性。為了得到一個更加保守的估計，本研究主要考慮的因素包括降低瑞替普酶的溶栓再通率（－10%、－15%、－20%）、降低阿替普酶組的次均住院總成本（－10%、－20%、－30%）、增加阿替普酶的溶栓再通率（10%、15%、20%）。

2 結果

2.1 樣本特征

本研究納入分析患者787 例，其中，瑞替普酶組385 例，平均年齡為59.1 歲，男性占80.8%，63.9%患者為居民醫(yī)保。阿替普酶組402 例，平均年齡為57.5 歲，男性占81.3%，50.0%患者為居民醫(yī)保。納入匹配的協(xié)變量包括年齡、性別、民族、參保類型、既往病史個數(shù)、入院時危急情況、治療前肌鈣蛋白是否正常、治療前心電圖ST 段抬高值。匹配前，兩組民族、醫(yī)保類別、既往疾病史個數(shù)以及入院時危急情況方面比較差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）；匹配后，兩組上述指標比較差異均無統(tǒng)計學意義。見表1。

2.2 兩組效果和成本分析結果

分析結果顯示，瑞替普酶組患者單次住院總成本比阿替普酶組少7 876 元（37 202 比45 078，P＜0.05）；而瑞替普酶組患者的溶栓再通率比阿替普酶組高11.83%（88.98%比77.15%，P＜0.05），差異均有統(tǒng)計學意義。同時，兩組患者不良事件發(fā)生率和發(fā)生數(shù)比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。1∶4 近鄰匹配、1∶1 近鄰匹配、卡鉗1∶4 匹配、kernel 匹配等的結果與卡鉗1：1 匹配的結果相近。見表2。

2.3 敏感性分析

當瑞替普酶組的溶栓再通率降低10%、阿替普酶成本降低10%、阿替普酶組的溶栓再通率升高10%～15%時，均不影響瑞替普酶，為成本更低、效果更好的優(yōu)勢方案；當瑞替普酶組的溶栓再通率降低15%～20%、阿替普酶組的溶栓再通率升高20%時，阿替普酶組的效果變得更好，但成本更高。阿替普酶組每提高一個百分點溶栓再通率需額外多支付1286～5050 元。溶栓率不變，而阿替普酶組的成本降低20%～30%時，瑞替普酶組效果仍然更好，但費用上升，即每提高一個百分點溶栓再通率需分別額外多支付96～477 元。見表3。

表1 兩組匹配前后基線特征

表2 不同匹配方法匹配后的平均處理效應

表3 單因素敏感性分析

3 討論

該研究基于中國4 省16 家三甲醫(yī)院的真實世界數(shù)據(jù)，采用傾向性匹配方法，分析了單次住院期間瑞替普酶和阿替普酶治療STEMI 的成本-效果。分析結果顯示，瑞替普酶組的住院總成本比阿替普酶組低7 876 元，溶栓再通率比阿替普酶組高11.83%。根據(jù)溶栓再通率這一短期臨床指標，瑞替普酶是成本更低、效果更好的優(yōu)勢方案。

目前，關于瑞替普酶與阿替普酶治療STEMI 的臨床及藥物經濟學研究較少。一項國際臨床試驗表明，瑞替普酶的溶栓再通率優(yōu)于阿替普酶（出院時血管再通率分別為87.8%、70.7%）[6]。在成本效果研究方面，目前國內外尚無兩種方案直接對比分析的的藥物經濟學文獻發(fā)表。關于瑞替普酶與尿激酶的相比分析有一篇文獻[7]，其結果顯示瑞替普酶的成本效果優(yōu)于尿激酶。關于阿替普酶與其他藥物治療方案的經濟性研究有4 篇，其中2 篇與重組人尿激酶原比較，阿替普酶不具有經濟性[8-9]；另外2 篇與尿激酶及鏈激酶同時比較，結果表明，阿替普酶也不具有經濟性[10]。

從臨床機制來看，瑞替普酶優(yōu)于阿替普酶有一定基礎。早期、快速和完全地開通梗死相關動脈是改善STEMI 患者預后的關鍵[11]。瑞替普酶在用藥上采用的是兩次靜脈注射，兩次間隔30 min，而阿替普酶在臨床使用上則是采用90 min 加速給藥法（首先靜脈推注，隨后持續(xù)靜脈滴注90 min）。因此，相對于阿替普酶，瑞替普酶給藥更快速方便，可縮短急救時間，從而降低潛在風險以及處置風險所需的資源費用。此外，瑞替普酶在2016年后藥品價格下降了約6%，本研究數(shù)據(jù)采集期為2014—2016年。因此，本研究還有可能低估了瑞替普酶的成本效果優(yōu)勢。

該研究仍然存在一定局限性：1）該研究的樣本相對較小，其代表性有限，需要在未來的研究中進一步核實完善。2）部分溶栓治療前的臨床指標缺失較多，如心肌酶檢查結果、凝血檢查結果等，主要由于這些指標并非所有醫(yī)院在治療前均會檢查。3）在效果指標選擇方面，STEMI 患者的治療效果可依據(jù)肌鈣蛋白、心肌酶或心電圖ST 段抬高來判斷，其中肌鈣蛋白和心肌酶的特異性優(yōu)于心電圖，但由于在本數(shù)據(jù)收集中，有接近一半的樣本在溶栓治療后未進行以上幾個指標的檢查，因此，并未比較兩組患者治療后的肌鈣蛋白和心肌酶水平。4）本研究基于患者單次住院的短期成本效果數(shù)據(jù)。兩種方案的長期成本效果情況，有待進一步研究驗證。