運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境的影響及其機(jī)制研究

曹露

摘? 要：腫瘤微環(huán)境是腫瘤生長(zhǎng)“肥沃的土壤”，并且具有高度可塑性，缺氧的腫瘤微環(huán)境可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞代謝方式轉(zhuǎn)變?yōu)樘墙徒狻⒋龠M(jìn)血管生成，增強(qiáng)腫瘤的侵襲性。運(yùn)動(dòng)作為一種重要的非藥物干預(yù)手段可以調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，降低腫瘤發(fā)生率，但是其分子機(jī)制尚不清楚，本文將對(duì)有氧運(yùn)動(dòng)和高強(qiáng)度間歇運(yùn)動(dòng)對(duì)腫瘤微環(huán)境的影響及其機(jī)制做一綜述，以期為選擇抗腫瘤運(yùn)動(dòng)干預(yù)方案提供理論基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞：腫瘤微環(huán)境? 高強(qiáng)度間歇運(yùn)動(dòng)? 有氧運(yùn)動(dòng)

中圖分類(lèi)號(hào)：G80-05? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文章編號(hào)：2095-2813（2019）03（c）-0013-02

調(diào)查發(fā)現(xiàn)[1]2017年美國(guó)新增的腫瘤患者數(shù)為1688780，腫瘤患者死亡人數(shù)高達(dá)600920人。2016年[2]的一篇流行病學(xué)調(diào)查表明：在中國(guó)，腫瘤仍是導(dǎo)致死亡的主要因素，嚴(yán)重危害公共健康。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，腫瘤研究已有許多重大的突破，但仍然沒(méi)有大幅度地降低腫瘤的發(fā)生率和死亡率。一百多年前，Paget提出腫瘤“種子與土壤”的假說(shuō)：腫瘤細(xì)胞是種子，其發(fā)生和轉(zhuǎn)移都依賴于周?chē)摹巴寥馈奔茨[瘤微環(huán)境。腫瘤微環(huán)境已經(jīng)成為攻克腫瘤的重要靶點(diǎn)之一。最新研究發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境與腫瘤溝通的重要因子—外泌體，這為腫瘤微環(huán)境的研究提供了新的方向。運(yùn)動(dòng)作為一種重要的非藥物干預(yù)手段，大量研究表明運(yùn)動(dòng)可以降低腫瘤發(fā)生率和提高腫瘤患者的生存率。Cell Metabolism上的一項(xiàng)研究表明：堅(jiān)持鍛煉的小鼠皮膚癌的發(fā)病率降低了61%，在腫瘤體積方面，成年雌性小鼠下降67%，老年雌性小鼠下降53%。但運(yùn)動(dòng)防治腫瘤的機(jī)制以及臨床效果迄今尚未明確。本綜述旨在討論運(yùn)動(dòng)作用于腫瘤微環(huán)境的機(jī)制，為運(yùn)動(dòng)防治腫瘤提供理論基礎(chǔ)。

1? 腫瘤微環(huán)境

腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment， TME）由細(xì)胞和非細(xì)胞成分組成包括周?chē)埽庖呒?xì)胞，成纖維細(xì)胞，腫瘤干細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)[3]。當(dāng)腫瘤發(fā)生時(shí)，免疫細(xì)胞都聚集到腫瘤發(fā)生的部位，但是免疫細(xì)胞抗腫瘤的功能減弱，慢性炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞以及骨髓系抑制細(xì)胞（MDSCs）聚集。腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞不僅不能起到抗腫瘤的作用，反而還促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，腫瘤微環(huán)境中的NF-kappaB信號(hào)通路持續(xù)激活促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)以及抑制免疫細(xì)胞激活，從而導(dǎo)致了腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸[3]。

腫瘤發(fā)生（tumorigenesis）是處于復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境中，腫瘤的持續(xù)生長(zhǎng)，侵入其他細(xì)胞以及轉(zhuǎn)移都需要腫瘤微環(huán)境的支持，特別是惡性腫瘤和具有耐藥性的腫瘤。腫瘤微環(huán)境已經(jīng)成為腫瘤研究中一個(gè)重要的方向，但腫瘤微環(huán)境中復(fù)雜的細(xì)胞交互作用成為研究腫瘤防治的重大挑戰(zhàn)。

2? HIF與腫瘤微環(huán)境

低氧誘導(dǎo)因子（Hypoxia inducible factor，HIF）：是由HIF-1α、HIF-2α和HIF-1β/ARNT亞基組成的異質(zhì)二聚體轉(zhuǎn)錄因子[5]。低氧誘導(dǎo)因子（HIF）檢測(cè)和適應(yīng)細(xì)胞內(nèi)含氧量，轉(zhuǎn)錄激活基因調(diào)控氧氣穩(wěn)態(tài)和代謝激活。骨髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）是腫瘤免疫抑制網(wǎng)絡(luò)重要主要組成，HIF-1α可以改變腫瘤微環(huán)境中MDSCs功能，使其分化為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞[6]。并且HIF-1α/血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子是調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境血管生成重要的信號(hào)通路[7]。綜上所述，HIF在腫瘤微環(huán)境中起著至關(guān)重要的作用。

3 運(yùn)動(dòng)對(duì)腫瘤微環(huán)境的影響

3.1 有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)腫瘤微環(huán)境的影響

當(dāng)腫瘤細(xì)胞數(shù)量增加，且直徑超過(guò)1mm時(shí)，原有血管中氧的擴(kuò)散范圍已不能滿足腫瘤自身生長(zhǎng)的需要，從而造成腫瘤的缺氧微環(huán)境。McCullough[8]研究發(fā)現(xiàn)有氧運(yùn)動(dòng)期間，大鼠前列腺移植瘤組織中氧氣的運(yùn)輸增加，微血管中的氧分壓大幅度提高，血液灌注量和未閉血管的數(shù)目增加，微環(huán)境缺氧改善。Jones等人[9]研究也發(fā)現(xiàn)6周自由跑輪運(yùn)動(dòng)后，腫瘤內(nèi)灌注血管的數(shù)量和灌注區(qū)域明顯增加。從經(jīng)典運(yùn)動(dòng)生理學(xué)的角度，可以解釋此機(jī)制，運(yùn)動(dòng)之后心輸出量增大，血壓升高，運(yùn)動(dòng)引起交感神經(jīng)釋放去甲腎上腺素分泌，從而增加對(duì)各個(gè)組織的血液灌注。腫瘤患者體內(nèi)腫瘤細(xì)胞和間質(zhì)會(huì)分泌相關(guān)細(xì)胞因子，招募血液中的單核細(xì)胞至腫瘤處，常浸潤(rùn)于腫瘤細(xì)胞周?chē)木奘杉?xì)胞被稱(chēng)為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophages，TAM），是組成腫瘤微環(huán)境的重要部分。TAM分為抗腫瘤M1型和免疫抑制M2型。Rodell等人[10]研究發(fā)現(xiàn)向多個(gè)腫瘤小鼠模型注射CDNP-R848之后，腫瘤微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為M1表型，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。其他研究也發(fā)現(xiàn)乳腺癌小鼠進(jìn)行游泳訓(xùn)練后，運(yùn)動(dòng)組表現(xiàn)出更高水平的M1型極化，而安靜對(duì)照組巨噬細(xì)胞更偏向于M2型極化[11]。有氧運(yùn)動(dòng)可調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的功能和極化分型。在實(shí)體腫瘤發(fā)展過(guò)程中，多種炎癥介質(zhì)持續(xù)浸潤(rùn)腫瘤局部，從而維持腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為。腫瘤微環(huán)境中存在大量的炎癥細(xì)胞因子，如IL-6、TNF-α等，炎癥細(xì)胞因子募集炎癥細(xì)胞聚集于腫瘤，不僅增強(qiáng)炎癥效應(yīng)同時(shí)還促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[12]。研究表明規(guī)律地有氧運(yùn)動(dòng)可以抑制慢性炎癥反應(yīng)，延緩腫瘤發(fā)展，Murphy[13]研究發(fā)現(xiàn)：乳腺癌小鼠進(jìn)行20周跑臺(tái)訓(xùn)練之后，炎癥細(xì)胞因子IL-6、MPC-1降低，脾臟重量減輕。綜上所述：有氧運(yùn)動(dòng)通過(guò)增加腫瘤血液供應(yīng)，改善腫瘤微環(huán)境缺氧，促進(jìn)TAM向M1表型轉(zhuǎn)化，減輕炎癥反應(yīng)從而抑制腫瘤生長(zhǎng)以及降低腫瘤侵襲性。

3.2 高強(qiáng)度間歇運(yùn)動(dòng)對(duì)腫瘤微環(huán)境的影響

高強(qiáng)度間歇運(yùn)動(dòng)（HIIT）是一系列重復(fù)高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)，心率在85%～95%之間，運(yùn)動(dòng)期間有短時(shí)間的休息和積極恢復(fù)期。大量研究表明有氧運(yùn)動(dòng)可以調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境從而抑制腫瘤生長(zhǎng)，但是越來(lái)越多研究發(fā)現(xiàn)高強(qiáng)度間歇運(yùn)動(dòng)具有良好的抗腫瘤作用。從抗炎方面來(lái)講，研究發(fā)現(xiàn)12周的高強(qiáng)度間歇運(yùn)動(dòng)比中強(qiáng)度間歇運(yùn)動(dòng)能顯著的影響心力衰竭的血漿中IL-6[14]。腫瘤持續(xù)的炎癥反應(yīng)時(shí)活性氧過(guò)度表達(dá)且反饋上調(diào)炎癥反應(yīng)，高強(qiáng)度間歇運(yùn)動(dòng)相較于中強(qiáng)度持續(xù)運(yùn)動(dòng)而言，谷胱甘肽過(guò)氧化酶的活性增加從而抵抗活性氧的產(chǎn)生[15]。與此同時(shí)，腫瘤患者伴隨著胰島素抵抗增加，有研究表明高強(qiáng)度間歇運(yùn)動(dòng)比中強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)能更好地調(diào)節(jié)胰島素抵抗。高強(qiáng)度間歇運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)胰島素抵抗的機(jī)制是肌肉線粒體的生物合成以及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（GLUT4）增加。高強(qiáng)度間歇運(yùn)動(dòng)可能比傳統(tǒng)訓(xùn)練有更多的益處，對(duì)腫瘤微環(huán)境有著潛在深遠(yuǎn)的影響。

4? 結(jié)語(yǔ)

雖然腫瘤微環(huán)境組成復(fù)雜，隨著科技的發(fā)展已經(jīng)慢慢揭開(kāi)了腫瘤微環(huán)境神秘的面紗。關(guān)于有氧運(yùn)動(dòng)改善腫瘤微環(huán)境研究較多，且能較清楚地解釋有氧運(yùn)動(dòng)作用于腫瘤微環(huán)境的機(jī)制，但是高強(qiáng)度間歇運(yùn)動(dòng)對(duì)腫瘤微環(huán)境影響影響和機(jī)制尚不清楚，且已證明腫瘤病人可以安全的進(jìn)行高強(qiáng)度間歇運(yùn)動(dòng)，但是關(guān)于高強(qiáng)度間歇運(yùn)動(dòng)對(duì)腫瘤微環(huán)境的影響研究較少，特別是有氧運(yùn)動(dòng)和高強(qiáng)度間歇運(yùn)動(dòng)對(duì)腫瘤微環(huán)境影響的對(duì)比研究能為運(yùn)動(dòng)改善腫瘤微環(huán)境篩選更為有效地運(yùn)動(dòng)方案。

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