經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合姜黃素治療肝癌療效及預(yù)后評(píng)估*

石榮躍，聶 凱，胡添松，姚猛飛

（中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇九醫(yī)院·廈門(mén)大學(xué)附屬東南醫(yī)院，福建 漳州 363000）

經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）是不可切除的肝細(xì)胞癌的首選治療方法[1]。作為血液供應(yīng)豐富的實(shí)體瘤，肝細(xì)胞癌生長(zhǎng)迅速，易形成新血管，建立側(cè)支循環(huán)，因而易復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，是治療中最大的困難[2]。姜黃素作為第3代腫瘤化學(xué)預(yù)防藥，具有抑制腫瘤細(xì)胞和血管生長(zhǎng)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞遷移等作用，從而抑制腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[3]。但姜黃素對(duì)經(jīng)TACE治療原發(fā)性肝癌（PHC）的臨床療效及預(yù)后影響尚不完全清楚。本研究中探討了TACE聯(lián)合姜黃素治療PHC的臨床療效及預(yù)后。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)常見(jiàn)惡性腫瘤診治規(guī)范》中PHC的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診為原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌且無(wú)轉(zhuǎn)移[4]；預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月；術(shù)前無(wú)化學(xué)治療（簡(jiǎn)稱(chēng)化療）史；符合介入治療適應(yīng)證，無(wú)手術(shù)切除指征；臨床資料完整，患者依從性高；本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施，患者及其家屬均簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：PHC合并轉(zhuǎn)移；合并其他惡性腫瘤；有精神意識(shí)障礙；不能配合治療；妊娠期或哺乳期。

表1 兩組患者一般資料比較（n=40）

病例選擇與分組：選取我院2016年6月至2018年4月收治的PHC患者80例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組，各40例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見(jiàn)表1。

1.2 方法

兩組患者均在局部麻醉下，將動(dòng)脈導(dǎo)管插入肝動(dòng)脈進(jìn)行血管造影，使用Seldinger技術(shù)選擇性地插入腫瘤負(fù)荷動(dòng)脈。以導(dǎo)管注入氟尿嘧啶注射液（天津金耀藥業(yè)有限公司，批號(hào)為1805061，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020959，規(guī)格為每支10 mL∶0.25 g）1.00 g和注射用奧沙利鉑（連云港杰瑞藥業(yè)有限公司，批號(hào)為16101814，國(guó)藥準(zhǔn)字H20103049，規(guī)格為每支 50 mg）60 ～100 mg，聯(lián)合灌注30 min以上；將表阿霉素40 mg與碘化油注射液（煙臺(tái)魯銀藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37022398，規(guī)格為每支10 mL）3～10 mL制成栓塞乳劑，經(jīng)導(dǎo)管緩慢注入腫瘤供血?jiǎng)用}內(nèi)行血管栓塞化療。最后將明膠海綿顆粒栓塞劑栓塞荷瘤動(dòng)脈，阻斷腫瘤血供。根據(jù)供血?jiǎng)用}情況，TACE每3周1次為1個(gè)療程，治療組治療3～10個(gè)療程，平均（5.5±1.2）個(gè)療程，對(duì)照組治療 4～9個(gè)療程，平均（6.0±1.5）個(gè)療程[5]。治療組術(shù)后用降脂通絡(luò)軟膠囊（神威藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20040032，規(guī)格為每粒含姜黃素類(lèi)化合物50 mg），每次 200 mg，口服，2次/日，2個(gè)月為1個(gè)療程，用3～5個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

血清甲胎蛋白（AFP）及肝功能指標(biāo)：采集患者清晨空腹靜脈血，分離血清，使用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測(cè)肝癌常用血清標(biāo)志物AFP及肝功能指標(biāo)白蛋白（ALB）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天門(mén)冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）水平。試劑盒均購(gòu)于R&D公司，嚴(yán)格按試劑盒操作說(shuō)明書(shū)操作。

腫瘤大小：治療前后，用CT掃描測(cè)定腫瘤大小，單個(gè)病變的腫瘤面積以腫塊2個(gè)最大垂直直徑的積代表腫瘤的大小，多個(gè)病變則選擇腫塊直徑（?）≥3 cm的2個(gè)最大垂直直徑的積之和代表腫瘤大小，治療后腫瘤大小變化依據(jù)2個(gè)相當(dāng)層面的測(cè)量結(jié)果確定。

臨床療效：參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）評(píng)價(jià)療效[6]。緩解，病灶大小減小≥50%，至少維持1個(gè)月；穩(wěn)定，病灶大小增大＜25%，減小＜50%；進(jìn)展，出現(xiàn)新病灶或原病灶增大＞25%。以緩解統(tǒng)計(jì)有效率，以緩解+穩(wěn)定統(tǒng)計(jì)疾病控制率。

卡氏生活質(zhì)量（KPS）評(píng)分：功能狀態(tài)療效根據(jù)KPS評(píng)分變化評(píng)價(jià)，KPS評(píng)分上升≥10分為改善；KPS評(píng)分波動(dòng)＜10分為穩(wěn)定；KPS評(píng)分降低≥10分為降低。

生存率和復(fù)發(fā)率：于0.5，1，2年進(jìn)行隨訪，并計(jì)算生存率和復(fù)發(fā)率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料用表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，行 χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2至表5。治療前，治療組KSP評(píng)分為（75.39±8.77）分，對(duì)照組為（75.91±8.83）分，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，治療組KSP評(píng)分為（85.76±8.49）分，對(duì)照組為（80.28±8.02）分，均較治療前升高（P＜0.05），且治療組評(píng)分顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。治療組發(fā)生惡心嘔吐1例，腹痛腹瀉2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.50%；對(duì)照組發(fā)生惡心嘔吐2例，發(fā)熱反應(yīng)、腹痛腹瀉各1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.00%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異（P＞0.05）。兩組均未見(jiàn)嚴(yán)重肝臟毒性、血液學(xué)毒性等不良反應(yīng)。

表3 兩組患者腫瘤大小、血清AFP及肝功能指標(biāo)水平變化比較（± s）

表3 兩組患者腫瘤大小、血清AFP及肝功能指標(biāo)水平變化比較（± s）

注：與本組治療前比較，#P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，*P＜0.05。

組別治療組對(duì)照組腫瘤大小（mm2） AFP（ng/L） ALB（g/L） ALT（U/L） AST（U/L）治療前63.55±22.87 62.74±21.53治療后22.67±5.49#*35.27±6.31#治療前528.10±205.74 524.53±213.28治療后138.47±72.32#*243.64±107.88#治療前35.78±5.32 35.84±5.11治療后45.66±6.25#*40.25±5.27#治療前65.42±5.82 65.33±5.21治療后40.16±4.23#*47.39±5.28#治療前75.66±7.47 76.31±6.93治療后41.48±4.77#*50.76±6.83#t值P 2.774＜0.05 3.639＜0.05 2.397＜0.05 4.593＜0.05 2.462＜0.05

表4 兩組患者功能狀態(tài)療效比較[例（%），n=40]

表5 兩組患者生存率和復(fù)發(fā)率比較[例（%），n=40]

3 討論

由于腫瘤大小、多中心發(fā)生和伴隨血管侵襲等因素，使得僅約20%的PHC患者適合外科手術(shù)切除，且外科切除后腫瘤的復(fù)發(fā)率高到50%以上[7]。PHC組織的90%血供來(lái)源于肝動(dòng)脈系統(tǒng)，因此TACE是治療中晚期PHC非手術(shù)治療的重要方法，可明顯降低腫瘤負(fù)荷，延長(zhǎng)生存期，提高生存質(zhì)量，改善預(yù)后。但單純的TACE治療的遠(yuǎn)期療效較差，如栓塞無(wú)法完全栓塞腫瘤微血管網(wǎng)，腫瘤栓塞后側(cè)支循環(huán)血管的開(kāi)放，以及栓塞后所致腫瘤微環(huán)境的改變誘導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的表達(dá)等，刺激血管的生成，從而導(dǎo)致PHC復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[2]。

本研究結(jié)果顯示，治療組患者2年生存率優(yōu)于對(duì)照組患者，即僅單純采用TACE治療難以延長(zhǎng)患者生存期及提高療效。究其原因可能與腫瘤組織存在多條供血?jiǎng)用}有關(guān)，即使只存在1條供血?jiǎng)用}，TACE術(shù)后也可能重新建立側(cè)支循環(huán)，因此不能完全實(shí)現(xiàn)腫瘤組織缺血壞死，從而復(fù)發(fā)，故長(zhǎng)期療效不理想。聯(lián)合治療的患者腫瘤大小、血清AFP改善情況均顯著優(yōu)于單用治療（P＜0.05），表明聯(lián)合治療可更好地清除癌細(xì)胞、抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)，同時(shí)促進(jìn)正常肝細(xì)胞的生理功能，改善機(jī)體癥狀。姜黃素已被美國(guó)國(guó)立腫瘤所列為第3代腫瘤化學(xué)預(yù)防藥，是一種從草本姜科植物姜黃的根莖中提取的酚類(lèi)色素，屬于天然抗氧化劑，具有抗炎、抑制腫瘤細(xì)胞增殖與轉(zhuǎn)移、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡等作用[3]。其在治療PHC中的作用機(jī)制包括抑制肝細(xì)胞生長(zhǎng)及增殖[8]、誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡[9]、抑制腫瘤血管生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)[10]、逆轉(zhuǎn)肝癌細(xì)胞多藥耐藥[11]。

TACE后常發(fā)生一定程度的肝損害，本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療的患者ALB，ALT，AST相較于單用治療的患者恢復(fù)更明顯，即姜黃素改善了TACE術(shù)后患者的肝功能。分析原因，可能是由于姜黃素具有保肝、有效調(diào)節(jié)肝功能、減輕肝功能損害的作用，從而促進(jìn)TACE術(shù)后肝功能快速恢復(fù)[9]。聯(lián)合治療患者的功能狀態(tài)、生存質(zhì)量均明顯優(yōu)于單用治療（P＜0.05）。一方面可能由于姜黃素抑制了腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、減少了腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，另一方面可能與姜黃素改善了患者的肝功能，提高了患者的免疫力相關(guān)。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異（P＞0.05），表明聯(lián)合治療不會(huì)增加不良反應(yīng)。

綜上所述，TACE聯(lián)合姜黃素治療PHC，可有效改善臨床癥狀，提高生存質(zhì)量和生存時(shí)間，降低復(fù)發(fā)率，且不增加不良反應(yīng)，值得推廣。