I型Von Hipple-Lindau綜合征一例報告并文獻總結

劉奧，謝榮理，趙治鋒，張俊，沈東杰，顧建華，許志偉，徐丹楓，費健

（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院，上海 200025，1.普通外科；2.泌尿外科；3.上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院盧灣分院 普通外科，上海 200020；4.上海市黃浦區東南醫院 普通外科，上海 200023）

Von Hipple-Lindau（VHL）綜合征（MIM編號193300）是VHL腫瘤抑制基因突變引起的常染色體顯性遺傳病，是最常見的遺傳性腫瘤綜合征之一。VHL相關的腫瘤譜包括：中樞神經系統血管母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、腎細胞癌、嗜鉻細胞瘤、中耳內淋巴囊腫瘤、胰腺腫瘤和囊腫、附睪和闊韌帶乳頭狀囊腺瘤。據統計，每36 000～53 000人中約有1人出現VHL基因的異常[1]。以基因突變類型為基礎可將VHL病分為2型：I型VHL病基因改變主要為缺失和截斷，臨床上患者表現為視網膜和中樞神經系統血管母細胞瘤及腎透明細胞癌，一般無嗜鉻細胞瘤。II型VHL病基因改變主要為錯義突變，臨床上常合并嗜鉻細胞瘤[2]。VHL患者平均發病年齡為26.3歲，平均壽命49歲。97%的患者在60歲以前出現臨床表現，其中中樞神經系統血管母細胞瘤、腎細胞癌和嗜鉻細胞瘤引起的惡性高血壓是造成患者死亡的主要原因[2-3]。現對上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院發現的1例因胰腺多發囊腫就診的I型VHL綜合征患者進行臨床資料總結，并匯總近10年國內外相關文獻報道的病例資料。

1 臨床資料

1.1 本院病例

患者女，29歲，因“反復中上腹腹脹伴波動感4年”于2017年7月4日來我院就診，腹部CT及MRI檢查均提示胰腺多發囊實性密度灶伴鈣化，部分囊腔出血（圖1）。MRCP提示胰腺形態腫大、實質萎縮伴彌漫多發囊性灶（圖2）。專科體檢及血漿變腎上腺素（metanephrine，MN）、去甲變腎上腺素（normetanephrine，NMN）等未見明顯異常。患者有糖尿病病史10余年，約10年前曾左眼眼底出血在當地醫院治療后好轉，8年前體檢發現胰腺多發小囊腫，未予處理。2年前因視物重影伴惡心嘔吐，于當地醫院行開顱手術，術后病理確診小腦多發血管母細胞瘤。詢問其家族史，患者父親因腎癌去世。根據以上資料，遂考慮患者診斷為VHL綜合征I型。患者病情特殊，建議行基因檢測。取患者口腔上皮細胞經Sanger測序VHL全外顯子未見異常突變，再次取血液樣品行基因測序示VHL基因未見明顯異常，建議患者定期隨訪觀察，隨訪1年，病情穩定。

圖1 腹部增強CT及MRI

圖2 MRCP提示胰腺形態腫大、實質萎縮伴彌漫多發囊性灶，胰管及膽總管中下段顯示不清

1.2 文獻資料

1.2.1 檢索方式及入選標準：“VHL綜合征”“胰腺囊腫”“案例報告”“血管母細胞瘤”“林道綜合征”“VHL syndrome”“von Hippel-Lindau syndrome”“Von Hippel-Lindau disease”“pancreatic cysts”“pancreatic neoplasms”“pancreatic lesions”“case report”為關鍵詞在萬方數據、中國知網、維普、PubMed、Embase、Cochrane Library等中英文醫學文獻數據庫上查找近10年（2007年1月至2017年4月）相關文獻報道，篩選含有胰腺腫瘤、中樞神經系統血管母細胞瘤的I型VHL患者，且要求患者以胰腺腫瘤首診并不伴其他重大疾病，選擇其中臨床資料完整的進行報告，滿足要求共有14例。

1.2.2 入選病例資料：14例患者中女11例（78.6%），男3例，胰腺腫物的平均診斷年齡為46.1歲。臨床表現以消化道癥狀為主，包括惡心、嘔吐、腹痛、腹圍增加、糖尿病癥狀、黃疸等；胰腺部位腫瘤大部分表現為多發的囊性病變。治療的策略包括：觀察隨訪3例，全胰腺切除2例，胰腺部分切除6例，腫瘤剜除1例，姑息性的改流手術及支架置入2例。其中行手術治療的9例患者，術后病理包括漿液性囊腺瘤4例，胰腺神經內分泌腫瘤1例，纖維囊腺瘤1例以及混合成分腫瘤3例。近10年國內外對于基因檢測的應用比較局限，有4例患者進行VHL基因突變檢測，3例證實存在VHL基因突變。詳見表1。

2 討論

VHL綜合征患者多為聚集發生多種腫瘤，但不同患者臨床表現及嚴重程度差異較大。VHL綜合征目前可被分為5種亞型，每種亞型有其特殊的臨床表現（表2），因此治療方法也各異。I型VHL綜合征是VHL綜合征最常見的臨床類型，其特征性的臨床表現為無嗜鉻細胞瘤的出現，僅表現為視網膜或中樞神經系統血管母細胞瘤，腎腫瘤以及胰腺囊腫或神經內分泌腫瘤等。臨床上，又根據是否出現腎細胞癌分為IA型和IB型。

2.1 視網膜及中樞神經系統血管母細胞瘤

血管母細胞瘤（hemangioblastoma，HB）是邊界清楚、富含毛細血管的良性腫瘤。可累及60%～84%的患者，并通常發生于小腦、脊髓和腦干[1，18]。幕下腫瘤，癥狀多以頭痛、嘔吐、步態障礙或共濟失調為主。其中病變位于小腦者，其典型的臨床表現為顱內壓升高和四肢或軀干共濟失調。脊髓HB最常發生在頸椎和胸椎，隨著脊髓受壓的發展通常表現為疼痛、運動和感覺的缺失。臨床上一般建議腫瘤較小的無癥狀病變可密切隨訪，出現相關癥狀或病變表現為加速生長可作為外科手術干預指征[18]。對于手術不易切除或者無法耐受手術者，立體定向放射治療（stereotactic radiosurgery，SRS）可作為治療的選擇[19]。

表1 近10年文獻I型VHL病例匯總（2007年1月至2017年4月）

表2 VHL綜合征的基因型-表型分類

視網膜毛細血管血管母細胞瘤（retinal capillary hemangioblastomas，RCH）常為VHL綜合征最初的臨床表現[20]，絕大多數VHL患者在47歲以前確診RCH，在60歲時高達70%被發現有RCH，常為多發或雙側病灶[21]。腫瘤滲出引起視網膜水腫或其牽拉效應而致視力喪失，另外RCH可引起出血、視網膜脫離、青光眼等癥狀。當RCH牽拉引起視網膜脫離，甚至黃斑皺褶、繼發眼痛等可行外科手術治療[22]。目前對于無癥狀小病灶是否需要采取干預措施仍存在爭議。激光光凝術和冷凍療法為治療較小體積的RCH的首選方法，建議在嚴重視力喪失發生之前進行干預，但可能引起玻璃體和視網膜下出血[23]。其他治療方法如經瞳孔熱成型術、光動力學療法、外照射療法也被應用于治療RCH[24-25]。

2.2 腎細胞癌

腎細胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是VHL綜合征患者死亡的重要原因，在VHL I型和2B型中最常見。RCC平均發病年齡為44歲，20歲以前VHL患者罕見診斷出RCC，30%的VHL患者出現RCC，常表現為雙側及多發病灶[26]。腫瘤直徑大于3 cm時可行保留腎單位的手術[27]（腎部分切除術、冷凍療法、射頻消融術等），腎部分切除術和經皮射頻消融術可以使腎臟腫瘤得到早期控制，并顯著改善VHL患者預后。對于轉移性或無法手術治療的患者，可采用VEGFRs抑制劑進行治療[28]，可以明顯改善患者預后。此外，一些靶向HIFRs的抑制劑也處于研究中[29]。

2.3 胰腺腫瘤

胰腺多發囊腫、漿液性囊腺瘤及胰腺神經內分泌腫瘤是VHL患者常見的胰腺表現，囊腫多為單純性，很少引起外分泌和內分泌的功能不全，一般不需要手術切除，但有時胰腺頭部的腫瘤可能引起膽道梗阻的癥狀，則需手術治療[30]。胰腺囊性腫瘤發生惡性轉化的可能性極小，因此對于無癥狀者推薦保守的觀察，若腫瘤引起膽道或胰管的梗阻而引起相應癥狀時，常常是外科手術介入的指征，經皮或內鏡抽吸技術可減輕囊腫內壓力并緩解梗阻癥狀，但有可能導致囊腫的復發。胰腺神經內分泌腫瘤有惡性傾向，可發生惡性轉化，侵襲到其他臟器，并可因分泌肽類而產生癥狀（如血管活性腸肽導致的腹瀉以及胰島素導致的低血糖發作）[31]，胰腺神經內分泌腫瘤手術指征包括[32]：（1）胰腺體部和尾部直徑大于3 cm；（2）胰頭部直徑大于2 cm；（3）病灶倍增時間＜500 d。

3 總結

綜上所述，VHL綜合征目前已有相應的臨床診斷標準。本文收集的病例符合VHL綜合征的臨床診斷標準，但患者經兩次重復基因檢測，仍未見VHL基因異常，實屬特殊情況，其原因仍然有待于進一步的研究。VHL綜合征作為一種遺傳性的腫瘤綜合征，腫瘤的發生發展可累及多個器官，實際臨床工作中，由于各專科醫師孤立地看待腫瘤，VHL的診斷及治療的延遲現象仍較為嚴重。基因檢測是較好的診斷方法，可以做到產前診斷、早期診斷、癥狀前診斷并進行早期監測隨訪，遺傳咨詢及早期的干預對提高預后有較大的幫助。目前VHL綜合治療仍以外科手術為主，但術后腫瘤易復發，盡管通過目前的靶向藥物已經使VHL綜合征的治療取得了顯著進步[33]，但是VHL綜合征患者仍存在并發癥多、預后差的困境。基于當前情況，筆者認為對VHL高危患者進行早期監測，同時提高臨床醫師對這一復雜遺傳疾病的認識，從而提高VHL綜合征的診斷率，對延長患者生存期、改善患者生活質量具有重大意義。