吲哚美辛聯合生長抑素預防ERCP術后胰腺炎

蔣鵬，蘇樹英，費凜，許卓明，蔡云峰

（佛山市第一人民醫院 膽道外科，廣東 佛山 528000）

內鏡逆行性胰膽管造影（endoscopic retrograde cholangio-pancreatography，ERCP）在肝膽、胰腺疾病領域應用日趨廣泛，微創是其最大優勢，但ERCP術后胰腺炎是常見并發癥之一，雖然絕大多數ERCP術后胰腺炎為輕到中度，但仍有重癥急性膜腺炎發生，導致患者多臟器功能衰竭甚至死亡，治療代價極大[1]。既往研究表明，胰腺炎在高危人群中的發生率高達30%～40%以上，不僅給患者帶來了極大的痛苦，延緩其康復進程，而且部分患者還需要二次手術治療[2]。磷酸脂酶A2具有調節急性胰腺炎炎癥反應的作用，在胰腺炎的發生中具有重要作用。吲哚美辛屬于NSAIDs類藥物，是磷酸脂酶A2的抑制劑，基礎研究也證實吲哚美辛可以通過調節促炎和抗炎因子的水平改善胰腺組織炎癥反應程度[3]，學術界也將其列為預防ERCP術后胰腺炎的推薦用藥。同時，中華消化內鏡學會專家共識則推薦生長抑素作為ERCP術后胰腺炎的預防藥物，而歐洲胃腸內鏡學會發布的指南中將生長抑素列為有NSAIDs禁忌證患者的推薦用藥[4-5]。但目前關于二者聯合用于ERCP術后胰腺炎以及對高血清淀粉酶癥的預防效果，臨床報道還不多。本研究選擇佛山市第一人民醫院膽道外科2017年5月至2018年5月期間收治入院的204例行ERCP術的患者為研究對象，根據給藥不同，隨機分為3組，觀察患者ERCP術后胰腺炎發生率、血清淀粉酶水平變化情況和臨床癥狀評分變化情況，現報道如下。

1 資料和方法

1.1 研究對象

本組共204例，隨機分成A組（基礎治療+安慰劑塞肛）、B組（基礎治療+術前半小時100 mg吲哚美辛塞肛）和C組（基礎治療+術前半小時100 mg吲哚美辛塞肛+術中250 μg/h生長抑素泵入11 h），每組68例。

納入標準：（1）年齡≥18歲；（2）住院行ERCP診斷或治療膽胰疾病的患者，術前患者化驗血清淀粉酶與脂肪酶均在正常范圍內；（3）術前簽署知情同意書。

排除標準：（1）全身狀況差，不能耐受內鏡檢查，包括心、肺、肝、腎功能嚴重衰竭以及近期腦梗塞、顱內出血患者；（2）食管、幽門或十二指腸狹窄，十二指腸鏡無法通過者；既往曾行胃大部切除、畢II式吻合術，影響十二指腸鏡操作；（3）嚴重凝血功能障礙、肝硬化、食管下端靜脈曲張者；（4）內鏡檢查不能合作者；（5）ERCP術前診斷急性胰腺炎或慢性胰腺炎急性發作者（急性上腹痛且血清淀粉酶大于正常值上限3倍或CT/MRI符合急性胰腺炎的改變）；（6）內鏡下未能找見插管部位或僅進行膽胰管支架拔除未進行乳頭插管者；（7）ERCP插管失敗患者不作為排除對象。

1.2 治療方法

所有患者均在ERCP術前6～8 h常規禁食禁水，術前10 min給予10 mg 654-2靜脈推注，100 mg曲馬多+10 mg地西泮+0.5 mg氯丙嗪肌肉注射。ERCP術后24 h禁食禁水，視病情補充水和電解質等。A組給予基礎治療+術前半小時安慰劑塞肛；B組給予基礎治療+術前半小時100 mg吲哚美辛塞肛；C組給予基礎治療+術前半小時100 mg吲哚美辛塞肛+術中250 μg/h生長抑素泵入11 h。

1.3 觀察指標

（1）ERCP術后胰腺炎發生率。診斷標準：觀察ERCP術后出現上或左上腹部疼痛持續24 h及以上，且血清定粉酶維持在3倍以上正常上限即可確診。（2）血清淀粉酶水平：檢測患者ERCP術前，術后6、12、24及48 h血清淀粉酶，比較3組血清定粉酶的變化（正常值為40～100 U/L）。（3）臨床癥狀與體征評分：參照參考文獻[6-7]，對3組患者ERCP術前，術后6、12、24及48 h臨床癥狀與體征評分進行評價并記錄。

1.4 統計學分析

采用SPSS 19.0軟件中統計分析，計數資料以%形式表示，組間比較采用卡方檢驗；計量資料以（±s）形式表示，多組間比較采用One-Way ANOVA進行比較，兩組間比較采用獨立樣本的t檢驗。P＜ 0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 三組一般資料比較

三組患者的年齡、性別、病因、膽總管直徑、治療中Oddi括約肌切開例數、術前淀粉酶、術前臨床癥狀與體征評分等基本資料比較，差異均無統計學意義（P＞ 0.05）。見表1。

2.2 ERCP術后胰腺炎發生率比較

A組、B組、C組患者ERCP術后胰腺炎發生率分別為8.82%、4.41%和0，3組間ERCP術后胰腺炎發生率存在顯著差異（χ2=6.277，P=0.043）。

2.3 ERCP術后血清淀粉酶比較

ERCP術后患者血清淀粉酶對比結果顯示，術后6、12、24及48 h，B組和C組患者血清淀粉酶定量顯著低于A組，差異具有統計學意義（P＜0.05）；術后12、24及48 h，C組患者血清淀粉酶定量顯著低于B組，差異具有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

2.4 三組臨床癥狀與體征評分比較

術后6、12、24及48 h B組和C組臨床癥狀和體征評分明顯低于A組，差異具有統計學意義（P＜0.05）；術后12、24及48 h，C組患者臨床癥狀與體征評分顯著低于B組，差異具有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表1 三組患者一般資料比較

表2 三組患者ERCP術后血清淀粉酶水平比較（±s，U/L）

表2 三組患者ERCP術后血清淀粉酶水平比較（±s，U/L）

與A組比，*P＜0.05；與B組比，#P＜0.05。

組別 例數 ERCP后6 h ERCP后12 h ERCP后24 h ERCP后48 h A組 68 152.67±56.29 188.47±73.39 214.85±78.27 195.87±66.90 B組 68 111.37±49.28* 152.91±67.54* 167.82±69.17* 128.49±67.52*C組 68 109.92±48.89* 116.92±55.43*# 121.32±50.92*# 95.56±48.49*#F值 15.049 20.053 33.039 46.843 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

表3 三組患者ERCP術后臨床癥狀與體征評分比較（±s）

表3 三組患者ERCP術后臨床癥狀與體征評分比較（±s）

與A組比，*P＜0.05；與B組比，#P＜0.05。

組別 例數 ERCP后6 h ERCP后12 h ERCP后24 h ERCP后48 h A組 68 10.56±3.17 10.03±3.22 9.36±3.11 5.07±1.90 B組 68 9.50±2.71* 8.46±2.18* 6.63±2.78* 4.75±1.31*C組 68 8.13±2.05* 7.52±2.84*# 5.16±1.84*# 3.01±1.02*#F值 14.202 14.149 44.579 39.378 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

3 討論

ERCP術后胰腺炎是ERCP常見的術后并發癥之一，國外Andriull等[8]的系統回顧性調查報道顯示ERCP術后胰腺炎發生率為3.47%，國內最新一項1 297例患者的研究結果顯示ERCP術后胰腺炎發生率為3.6%[9]。一直以來，醫學界都在致力于降低ERCP術后胰腺炎發生的風險，包括選擇合適病例、手術方式盡量減少操作時損傷，加強技術操作培訓，增加操作例數，以及圍術期藥物預防等。ERCP術后胰腺炎的藥物預防，目前已有研究報道指出包括NSAIDs、生長抑素、生長抑素類似物奧曲肽、硝酸甘油、蛋白酶抑制劑（加貝脂、烏司他汀、萘莫司他等）在內的多種藥物可用于ERCP術后胰腺炎的預防，其中NSAIDs和生長抑素被各國專家共識所推薦[10]。

ERCP術后胰腺炎的發生和進展過程中，最顯著的生理變化是磷脂細胞被激活，溶酶體膜破壞后釋放磷酸脂酶A2。磷酸脂酶A2在膽酸的共同作用下將細胞膜中的磷脂雙分子分解，產生具有細胞毒性的溶血腦磷脂和溶血磷脂酰膽堿，引起胰腺、肺、腎、腦等組織器官的凝固性壞死、溶血和脂肪壞死等。也有研究表明，磷酸脂酶A2可以使細胞膜磷脂釋放出花生四烯酸，并經環氧化酶催化產生多種炎癥介質[9]，甚至其對胰腺組織的損害程度超過了胰蛋白酶。NSAIDs類藥物是中性粒細胞、磷酸脂酶A2和前列腺素的抑制劑，可有效預防和阻斷炎癥的級聯反應，進而阻止胰腺炎的發生和進展。吲哚美辛作為NSAIDs的常用藥物，給藥方便、副作用少，循證醫學也顯示其預防ERCP術后胰腺炎效果確切[10]。生長抑素是一種人工合成的多肽化合物，有助于減少胰腺的內外分泌以及膽囊小腸的分泌，降低消化酶（尤其是胰蛋白酶）活性從而保護胰腺組織，在胰腺炎治療指南中被作為推薦藥物使用[11]。國內對生長抑素預防ERCP術后胰腺炎發生的作用進行了較多研究。Qin等[12]的一項Meta分析結果顯示，長時間輸注生長抑素，患者ERCP術后胰腺炎發生率明顯降低。但關于生長抑素聯合其他藥物預防PEP的研究報道較為少見。血清淀粉酶是一種糖苷鏈水解酶，監測其水平并結合患者有無胰腺相關性腹痛可預測急性胰腺炎的發生，因此血清淀粉酶可用作急性胰腺炎發生預測指標[13]。

本研究提示吲哚美辛聯合生長抑素有效降低ERCP術后胰腺炎發生率，改善患者臨床癥狀和體征，同時顯著降低血清淀粉酶水平。分析認為可能原因有以下幾點：（1）吲哚美辛減輕手術操作引起的十二指腸乳頭水腫，生長抑素抑素可以松弛Oddi括約肌，為ERCP術后膽汁、胰液流出創造了良好的通道，也促進了造影劑、胰液、膽汁的排出；（2）生長抑素抑制胰液分泌降低胰管內壓力，避免未成熟的胰蛋白酶在胰腺腺泡內被激活，從而預防ERCP術后胰腺炎發生[14]；（3）吲哚美辛直腸給藥生物利用度高，達到藥物峰濃度時間短，能夠在胰腺損傷早期就起到抑制/減輕炎癥反應的程度，同時給予生長抑素參與調節細胞因子的級聯反應，二者協同作用起到良好的預防胰腺炎發生的作用。

綜上所述，生長抑素聯合吲哚美辛能夠有效預防ERCP術后胰腺炎的發生，降低血清淀粉酶水平，改善預后，療效優于單獨給予吲哚美辛，有望在臨床上推廣應用。