初始可切除的結直腸癌肝轉移新輔助治療的價值

蔣微琴，陳功

（1.浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院 腫瘤內科，浙江 杭州 310003；2.中山大學腫瘤醫(yī)院 結直腸外科，廣東廣州 510060）

肝轉移是結直腸癌最常見的轉移模式。近年來，隨著結直腸癌肝轉移（colorectal cancer liver metastasis，CRLM）診治理念不斷更新，外科技術不斷進步，多學科綜合治療（MDT）診療模式廣泛開展，臨床實踐愈加規(guī)范，CRLM療效得以顯著改善。初診時被MDT判斷為初始可切除的CRLM，其治療原則業(yè)界已經基本認同，肝切除手術和化療都是必須的，但關于手術和化療的順序，目前尚存爭議，是否給予新輔助治療以及新輔助治療的方案選擇是目前業(yè)界的主要學術爭議點。

本文就近年來初始可切除CRLM新輔助治療有關問題進行闡述。需要強調的是，隨著對腸癌生物學行為認識的深入和新治療手段的不斷發(fā)展，除手術以外的各種局部治療手段在CRLM的治療中發(fā)揮著越來越重要的作用，通過手術切除，達到的目標是R0狀態(tài)，而如果結合或完全通過手術以外的其他局部治療手段達到完全損毀腫瘤，此時我們稱之為“無瘤狀態(tài)”（no evidence of disease，NED）。因此，目前我們對以肝轉移為代表的mCRC（轉移性結直腸癌），對于初始狀態(tài)的評估，已經從經典的判斷是否“可切除”演變?yōu)槭欠瘛翱删植恐委煛保膊∈欠瘛翱蒖0”也演變?yōu)槭欠瘛翱蒒ED”。因此，本文闡述的所有內容，均適用于初始可切除達R0或可局部治療達NED狀態(tài)的mCRC肝轉移患者。

1 CRLM初始可切除標準的考量和發(fā)展

在討論初始可切除CRLM新輔助治療這個熱門話題之前，我們首先要討論一個核心問題：即CRLM“可切除”的標準問題。近年來隨著對結直腸癌生物學行為認識的加深，也在推動CRLM可切除概念的發(fā)展。目前對于肝轉移可切除性的界定，不僅需要考量外科學技術上是否可切除，更要考慮腫瘤生物學行為的可切除性。而在臨床實踐中，或者NCCN指南中，當我們討論是否“可切除”，往往是一種單純技術上的考量。目前的共識認為，只要所有病灶能夠得到R0切除，同時保證有足夠的殘余肝體積就認為是可切除。由此可見，單純從技術層面考量，“可切除性”存在兩個不足：第一，帶有很大的主觀性，受到不同中心臨床體量，不同外科醫(yī)生技術水平等因素的影響；第二，大量的循證數(shù)據(jù)表明，并不是所有技術上可切除的肝轉移患者都能從手術中獲益，約70%～80%的患者會在切除術后3年內出現(xiàn)復發(fā)轉移，如何安排圍手術期治療，降低術后復發(fā)顯得尤為重要。

圖1 初始可切除CRLM的治療模式

在2016版ESMO指南里明確提出，對于初始可切除CRLM要從“外科技術標準”和“腫瘤學預后因素”兩個維度進行考量[1]，其中外科技術分為“容易切除”和“困難切除”兩個標準，腫瘤學預后信息則分為“極好”“好”和“差”三個標準，主要衡量參數(shù)涉及腫瘤生物學行為評判的多個因素。目前暫無明確的評價指標用于客觀判斷腫瘤的生物學預后，諸多研究團隊提出了不同的評判標準，但目前最為臨床常用的是1999年MSCKK學者Fong等[2]提出的復發(fā)風險評分（CRS），其主要囊括五個參數(shù)：轉移瘤數(shù)目、大小、轉移瘤出現(xiàn)的時間、原發(fā)瘤區(qū)域淋巴結是否轉移及血癌胚抗原（CEA）水平。筆者認為，越是切除困難，或者具有多個腫瘤學預后不良因素的患者，在進行“是否手術”以及“何時手術”的臨床決策時，需要考量的因素越多。除了CRS中的各個臨床病理因素以外，基因狀態(tài)及術前新輔助治療的療效都應該考慮在內。因此，國內學者也在此基礎上提出了腫瘤生物學評分（tumor biology score，TBS）的概念，即結合CSR評分+基因狀態(tài)+化療敏感性，構成了TBS[3]。只有外科技術標準上可切除，同時腫瘤生物學評分良好的患者，才是真正“可切除”的CRLM，選擇這些患者進行手術切除才有最大的獲益。

因此，在判定CRLM是否初始可切除時，一定要由腫瘤外科（包括結直腸外科、肝臟外科和胸外科）、腫瘤內科、腫瘤放療和影像學科等醫(yī)生組成的多學科團隊來進行綜合評價。而MDT初判為外科技術上初始可切除的CRLM患者，其切除的時機，即直接手術還是借助新輔助治療評估腫瘤生物學行為后再手術？新輔助治療方案的強度？新輔助治療中進展的患者應該如何把握手術機會？這些問題將是本文討論的重點。

2 初始可切除CRLM新輔助治療的適應證

2.1 初始可切除CRLM的治療模式

初診時被MDT判斷為可切除的CRLM的治療模式，業(yè)界已經基本認同，單純手術切除是不夠的，該類患者的治療應該是手術切除聯(lián)合圍手術期化療，才能最大化地為患者創(chuàng)造生存獲益；因為肝轉移瘤單純手術切除以后，幾乎2/3的患者會出現(xiàn)肝內復發(fā)或遠處轉移[4]。來自歐洲的EORTC 40983試驗（EPOC）已經證明，和單純手術切除肝轉移瘤相比，圍手術期化療（術前和術后個3個月的FOLFOX4）提高了9.2%的3年無瘤生存（DFS）[5]，這是第一項大型III期隨機對照臨床試驗證明了可切除的CRLM，肝切除聯(lián)合圍手術期化療能較單純手術提高生存率。

可切除CRLM的治療中，肝切除手術和化療都是必須的，但關于手術和化療的順序，目前尚存爭議，如圖1所示，這類患者的治療策略有兩條臨床路徑，一是直接手術，術后輔助化療；一是術前化療（新輔助化療），然后手術切除，再予術后輔助化療。該兩條路徑唯一不同的就在于是否給予新輔助化療，這也是目前業(yè)界的主要學術爭議點。遺憾的是，目前全球尚未有大型III期隨機對照試驗（RCTs）數(shù)據(jù)來支持，EPOC試驗也回答不了這個問題，正在進行的美國NSABP C-11試驗有望能回答該問題，值得期待幾年后的數(shù)據(jù)發(fā)布。值得期待的還有，目前在我國也有兩項類似的臨床研究正在進行，也試圖回答在初始可切除的CRLM治療中，新輔助治療先行或術后再行輔助化療孰優(yōu)孰劣。

2.2 新輔助治療適應證

是否行新輔助治療各有利弊。其優(yōu)點主要包括：治療潛在肉眼不可見的微小轉移灶；判斷腫瘤對系統(tǒng)治療的療效以判斷患者的總體預后；體內藥敏試驗有助于制定術后治療計劃；于術前給患者提供了一個“生物學等待窗口期（window of biological waiting）”，篩選出快速進展者以避免不必要的手術。而新輔助治療也存在潛在的缺點：化療誘導的肝損傷，包括奧沙利鉑引起的肝竇損傷和伊立替康引起的脂肪性肝炎，增加了手術并發(fā)癥及死亡風險；新輔助方案的選擇存在主觀性，腫瘤因新輔助治療不敏感早期進展，錯過了“手術機會的窗口期”（window of opportunity）；化療獲得完全緩解導致病灶消失，使得手術切除范圍難以界定，從而變?yōu)榱硪环N意義上的“不可切除”。由此可見，新輔助化療就像一把雙刃劍，臨床上如何甄別適宜新輔助化療或直接手術的患者群體就顯得尤為重要。

轉移瘤切除的技術困難程度和腫瘤學的預后因素特征是考慮是否適宜新輔助化療的最主要影響因素。根據(jù)上述CRS評分系統(tǒng)，NCCN指南就提出，“總體具有良好預后因素的明顯可切除肝轉移瘤患者，直接手術的臨床獲益可能要勝過新輔助縮小腫瘤的獲益。相反，對于那些交界性可切除的患者，術前新輔助化療可能更適合。而且，對那些從未化療或過去12個月內未曾化療的患者，新輔助化療的臨床獲益可能更大”（NCCN結直腸癌指南2009版）[6-7]。而ESMO專家指南則給出了更具體的建議[8]，以下因素中具有超過一項者（即CRS≥2分），推薦先行新輔助化療后再手術切除：轉移灶＞ 3個；最大徑≥5 cm；轉移瘤出現(xiàn)距離原發(fā)灶切除的時間＜ 12個月（同時性轉移為0個月）；原發(fā)瘤伴淋巴結轉移；CEA升高。多項研究表明，CRS評分高危復發(fā)患者，新輔助化療相對臨床獲益更大。由此可見，NCCN與ESMO兩大指南在新輔助治療的適應證這一命題上，逐漸趨于一致，達成共識。

2.3 新輔助治療的療程

新輔助治療的目的，更多的是對可切除轉移性腫瘤生物學的觀察與篩選，而不是對不可切除轉移性腫瘤的強烈轉化，因此，其療程一般限于2～3個月，從而避免藥物導致的肝臟毒性。接受新輔助治療的患者應該得到MDT的詳細監(jiān)測，腫瘤內科醫(yī)生、影像學醫(yī)生、外科醫(yī)生以及患者需要進行密切的溝通，以利尋找最佳的手術干預時機，避免出現(xiàn)化療無效，腫瘤進展而失去手術機會，也要避免過度化療讓腫瘤完全消失而無法切除。

3 新輔助治療的方案選擇

在各大指南對于新輔助治療適應證的推薦基本趨于一致的同時，關于新輔助治療的方案推薦及是否加用靶向藥物再次成為分歧。

3.1 NCCN向左——刪除靶向藥物的推薦

關于可切除疾病的術前新輔助治療的方案推薦，2004年貝伐單抗（Bev）被批準用于mCRC治療以后，2005年NCCN指南就推薦FOLFOX/FOLFIRI+Bev用于初始可切除mCRC的新輔助治療[9]；2008年KRAS與EGFR單抗的關系被明確以后，2009年NCCN也推薦西妥昔單抗（Cet）用于該領域KRAS野生型患者的治療[6-7]。此后直到2016年，NCCN指南對于初始可切除mCRC的術前新輔助治療均維持同樣的推薦：兩藥化療±Bev，F(xiàn)OLFOX/FOLFIRI±Cet（KRAS/RAS野生型），即2017年以前的NCCN指南并不排斥靶向藥物用于初始可切除mCRC的術前新輔助治療。事實上，該領域的循證醫(yī)學證據(jù)是很少的。在EGFR靶向治療領域，目前唯一的前瞻性III期RCT就是NEW EPOC研究[10]，術前3個月的FOLFOX+西妥昔單抗（Cet）對比FOLFOX新輔助化療，然后手術，術后再繼續(xù)3個月與術前治療相同的治療，研究期待西妥昔單抗能進一步提高療效。然而事與愿違，研究是陰性的，Cet根本沒帶來生存獲益，當研究觀察到比預期要少一半的終點事件發(fā)生時，Cet組的PFS已經呈現(xiàn)出顯著縮短（14.8個月vs24.2個月，HR1.50，95%CI1.00～2.25，P＜0.048）。因此，NCCN從2015年起就在相關部分指南增加了一條警示說明：“對于潛在可切除的患者使用FOLFOX+西妥昔單抗的研究結果仍有爭議”。而另一個靶向藥物Bev在該領域至今尚未進行過一項前瞻性RCT研究，報道的都是一些小型、單臂的II期研究，顯示FOLFOX/CAPEOX甚至FOLFXIRI聯(lián)合Bev能取得很好的客觀緩解率。

從上可以看出，新輔助治療是否加用靶向治療一直沒有很好的前瞻性循證醫(yī)學證據(jù)，而NCCN既往的“化療±靶向”的推薦，相信更多是基于把初始可切除轉移性疾病當做“晚期疾病”中的一種特殊情況來看待，而不是基于循證醫(yī)學的推薦。因此，2017版NCCN指南中將該章節(jié)的推薦直接更新為“FOLFOX/CAPEOX（2A類證據(jù)，首選）或FOLFIRI（2B類證據(jù)）”[11]，刪除了靶向藥物的推薦，從表面上看，這是向循證醫(yī)學回歸，但事實上這是合理的嗎？

3.2 ESMO向右——增加靶向藥物的推薦

圖2 ESMO指南：初始可切除mCRC圍手術期治療策略

也許是由于循證醫(yī)學證據(jù)的缺乏，既往的ESMO指南一直沒有推薦靶向藥物用于初始可切除mCRC的新輔助治療，直到2015/2016年度，ESMO指南在初始可切除mCRC圍手術期治療策略的選擇上，做了比較大的更改，明確提出要從“手術技術標準”和“腫瘤學預后因素”兩個維度進行考量（圖2）[1]。總體來說，越容易切除、預后越好的腫瘤越不需要術前新輔助化療，比如CRS 0～1分患者，對于CRS 2分左右的中度復發(fā)風險患者，屬于預后“好”組別，比如EPOC研究里的主要群體，指南推薦FOLFOX術前新輔助化療；而對于CRS 3分以上的高度復發(fā)風險患者，預后屬于“差”組別，此時ESMO指南不但推薦要新輔助化療，方案也不僅僅局限于FOLFOX單純化療了，2016版ESMO指南指出“技術上容易切除但伴有一個或多個不良預后因素的mCRC，對于如何才是最佳的術前治療方案仍然不確定，但由于這些患者‘治愈’的機會要小得多，因此，除了選擇EPOC研究中的FOLFOX方案以外，也可以考慮更加強烈的方案，比如兩藥細胞毒化療聯(lián)合靶向藥物，或FOLFOXIRI三藥化療單獨或聯(lián)合Bev”，對于這條推薦，ESMO專家組給出的證據(jù)級別為V級，屬于最低等級的“未設對照的研究、病例報告或專家觀點”，但專家組對此的共識度卻是最高級別的（＞ 75%），說明對于這個問題，盡管沒有前瞻性的證據(jù)，但在臨床實踐中已經達成廣泛的業(yè)界共識。

3.3 新輔助方案選擇之我見

關于“初始可切除mCRC新輔助治療是否應該使用靶向藥物”這個熱門話題，國際兩大主流指南ESMO和NCCN，一個向左，一個向右，分歧再起，那我們應該如何來看這個問題呢？筆者個人更加支持ESMO指南的觀點，對于NCCN的這個更新，我們需要謹慎對待，理由如下。

這就是“可切除”的標準問題。如果從循證醫(yī)學證據(jù)的角度出發(fā)，要仔細剖析“初始可切除mCRC”新輔助治療領域的證據(jù)標準。關于“可切除”的標準，臨床研究和臨床實踐使用的標準從來都不是統(tǒng)一的，迄今為止，所有的以“手術切除”為主要目標的臨床RCT研究，也許是為了研究設計、開展的方便，均把“可切除肝轉移”定義為“數(shù)目＜ 5個”，比如EPOC研究里全部病例都是轉移瘤數(shù)目＜ 4個的，NEW EPOC研究里75%的病例也是＜ 4個的，因此，這樣的研究結果，當要應用到臨床實踐時，也要看看適用的“可切除”病例是不是類似的？事實上，在臨床實踐中，或者NCCN指南中，討論的“可切除”往往是指單純技術上的可切除，也就是說，沒有考慮腫瘤學的因素，比如那些數(shù)目5個或更多的病例（ESMO指南中的‘預后差’組別），只要技術上可切除，臨床實踐中也被視為“可切除”，而這些病例要是放在臨床研究中，卻屬于“不可切除”病例，因此，將EPOC、NEW EPOC的結果完全套用于這些‘預后差’的可切除病例，顯然是不合理的。

總之，關于“初始可切除mCRC圍手術期治療策略”這個話題，筆者強烈建議采信ESMO指南的觀點來看待這一問題，一定要從“技術標準”和“預后信息”兩個維度來參考決策，對于預后很差的技術上“可切除”mCRC，術前新輔助治療不應該排除靶向藥物。

4 新輔助治療進展后的治療策略

新輔助治療除了減少微小轉移灶，降低術后復發(fā)概率之外，另一個很重要的意義，在于術前給初始可切除的患者提供了一個“生物學等待窗口期”，甄別治療中快速進展者，避免不必要的手術之苦。EPOC研究中，新輔助治療組和直接手術組，最后接受R0切除的比例是一樣的。新輔助治療為我們篩選出13%在治療中進展的患者以免除手術之苦；而直接手術組，有相應比例患者在開腹后發(fā)現(xiàn)進展而白白承受開關手術之苦！據(jù)報道，大約有30%的CRLM患者在新輔助治療中進展，這其中包括增大SD，即病灶增長＜ 20%的患者[12]。這部分患者接受手術治療其生存較治療有效的患者差，但我們無從知道，如果這部分患者不接受手術而僅接受姑息治療其結局會如何？此外，大約有25%的患者在新輔助治療停藥等待手術的間隔中進展，有研究報道，術前停藥間期≤8周即進展的患者生存不超過2年，不宜手術[13]。

目前關于該命題，全球尚未有大型III期RCT數(shù)據(jù)來支持。2012年的一項大型回顧性研究共納入2 143例接受新輔助治療的CRLM，大約有8.2%的患者在治療中明顯進展，療效評價PD，其接受切除術后5年OS達到35%，遠遠優(yōu)于姑息治療的生存[14]。因此該研究得出結論：新輔助治療中腫瘤進展不是CRLM切除術的絕對禁忌證。此外，該研究分析表明，新輔助治療的方案以奧沙利鉑為基礎似乎優(yōu)于單純5-Fu或伊立替康為基礎的方案，使用靶向藥物能顯著降低新輔助治療進展風險。近年來，有研究者結合CRS評分與新輔助治療反應情況對患者行切除術后的預后進行分析，其結果表明，對于CRS評分≥3分的高危患者，如果新輔助治療中進展，行切除術后5年生存僅10.2%，接近姑息治療[12]。同時該研究通過多變量分析顯示，一線治療進展的患者，對二線治療的反應性是生存的獨立預后因素。此外，左右半、基因狀態(tài)等很多因素也會對新輔助治療進展后的治療策略造成影響，但這些結果均僅限于單中心小樣本回顧性研究。此外，還要具體分析進展的情況，是原有病灶增大的進展而無新發(fā)病灶，還是出現(xiàn)新發(fā)病灶的進展，原則上，在筆者的臨床實踐中，前者繼續(xù)采用手術/局部治療的可能性要大于后者。

由此可見，新輔助治療給予腫瘤一個“生物學等待窗口期”，術前新輔助治療進展并非手術禁忌，低危（CRS評分0～2分）患者即使新輔助治療中進展仍然可以從手術中獲益。對于這部分患者，新輔助治療的意義可能在于體內藥敏試驗讓患者免于術后已被證明無效的系統(tǒng)治療，達到NED后嚴密隨訪可能是更好的選擇。高危患者（CRS評分≥3分）在新輔助治療中進展，應選擇更強的二線系統(tǒng)治療方案，以最大化控制腫瘤，此時增加靶向藥物可能有助于更加精準地篩選出生物學行為良好并適于積極局部治療的患者。

5 結語

基于“外科技術標準”和“腫瘤學預后因素”兩個維度進行考量的初始可切除CRLM分層十分有必要，能進一步將外科技術上可切除的患者中的不同預后群體區(qū)分開來，并據(jù)此篩選出需要新輔助治療的患者，制定治療策略，選擇不同強度的治療方案，達到“整合資源，分層施治”。總體上說，越是切除困難、預后不佳的患者，新輔助治療及其方案對于初始可切除的CRLM患者生物學篩選的意義更大。在整個診療過程中是否堅持MDT討論、協(xié)作，是治療成功與否的關鍵。