貴陽市40歲及以上男性肝臟酶學與血清LDL-C水平關系的橫向研究

劉丹 張巧 張淼 彭年春 胡穎 時立新

(貴州醫科大學附屬醫院內分泌代謝病科，貴州 貴陽 550004)

血脂異常是心血管疾病最重要的獨立可改變的危險因素之一[1]。肝臟是主要的解毒器官，與碳水化合物和脂肪代謝有關[2]，同時，肝臟也是脂肪和胰島素代謝的主要場所[3]。若血清肝臟酶學發生改變，可導致脂代謝紊亂和胰島素抵抗。既往研究[2，4-9]表明，血清肝臟酶學的變化與脂代謝關系密切相關。然而，既往研究針對中老年人群，尤其是中老年男性人群的肝酶與血脂的研究較少，在這些研究中，研究對象較年輕，且較少分性別探討肝酶與血脂的關系。因此，對于中老年男性人群肝酶水平與血脂的關系值得深入探討。本研究納入了貴陽市年齡≥40歲的男性人群，分別討論了丙氨酸轉氨酶(ALT)、天冬氨酸轉氨酶(AST)、γ-谷氨酰轉肽酶(γ-GGT)與血清LDL-C水平和分層的關聯性。

1 對象與方法

1.1對象 研究對象選自2011年5月至2011年10月貴州省貴陽市云巖區≥40歲、居住5年以上的人群，共計10 140名，除去調查表登記不全及信息缺失者，共計10 019名，其中男性2697名。研究對象排除以下人群：(1)有肝臟疾病、膽囊疾病病史(包括各種類型肝炎、自身免疫性肝炎、膽囊炎、脂肪肝及肝硬化等)；(2)惡性腫瘤病史者；(3)每日酒精攝入量超過30 g者；(4)慢性腎功能不全者；(5)服用調脂藥、糖皮質激素及其它可能影響肝功能的藥物。最終納入研究對象2607名，年齡40～77歲，平均(60.4±8.0)歲。本研究為“REACTION研究”的一部分，該研究已獲得貴州醫科大學附屬醫院倫理委員會批準。

1.2方法

1.2.1流行病學調查 由培訓合格的調查人員一對一的針對研究對象進行詳細指導，同時進行問卷填寫。問卷內容包括：人口學信息(年齡、民族等)；疾病狀況(疾病的家族史、患病史、診治情況等)；生活習慣(飲酒情況、吸煙等，吸煙狀況定義為現在吸煙組、曾經吸煙組、不吸煙組，飲酒狀況定義為現在飲酒組、曾經飲酒組、不飲酒組)。

1.2.2體格檢查 對所有調查對象測量腰圍、臀圍、血壓、身高、體質量。體質量指數(BMI)= 體質量(kg)/身高2( m2) 。

1.2.3實驗室生化指標的測定 所有調查對象在采血前1 d均禁食10 h以上，同時避免油膩飲食、高蛋白及飲酒。胰島素測定使用化學發光微粒子免疫檢測法。采用己糖激酶法測定血漿葡萄糖濃度，行口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)分別檢測空腹血糖(FPG)及餐后2 h血糖(2 h PG)；糖化血紅蛋白(HbA1c)采用離子交換高壓液體色譜法(HPLC)測定；采用左旋-γ-谷氨酰-3-羧基-4-硝基苯胺底物法測定GGT濃度；ALT、AST濃度測定采用還原輔酶法(NADH)(非P-5'-P)；低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)以均相酶測定法測定；采用加速選擇性溶解劑法測定高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)；采用磷酸甘油氧化酶法測定甘油三酯(TG)；酶試劑法測定總膽固醇(TC)。

1.3診斷標準

1.3.1LDL-C各水平診斷 根據《中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》標準[10]，主要根據中國ASCVD一級預防人群血脂合適水平和異常分層標準[10]，LDL-C理想水平定義為LDL-C<2.6 mmol/L，LDL-C合適水平定義為LDL-C≥2.6 mmol/L且<3.4 mmol/L；LDL-C邊緣升高定義為LDL-C≥3.4 mmol/ L且<4.1 mmol/L，LDL-C升高定義為LDL-C≥4.1 mmol/ L；糖尿病(DM)定義[11]為既往有糖尿病病史或此次行OGTT檢測FPG≥7.0 mmol/ L，或2 h PG≥11.1 mmol/ L。

1.3.2吸煙、飲酒狀態[12]針對現在吸煙及飲酒定義為近6個月來有規律的吸煙及飲酒者(酒精攝入量≤30 g/d)；曾經吸煙及飲酒定義為戒煙及戒酒≥6個月者；不吸煙及不飲酒定義為從未規律吸煙及飲酒者。

2 結 果

2.1研究對象基本資料及實驗室檢查指標描述 納入受試者共2607名。研究對象的腰圍、BMI、Cr、TG、CHOL、HDL-C、LDL-C、ALT、AST、GGT、空腹胰島素(FINS)、DM病史與血清LDL-C不同水平分層差異有統計學意義(P均<0.05)；而年齡、臀圍、收縮壓、舒張壓、糖化血紅蛋白、FPG及餐后2 h PG與血清LDL-C不同水平分層差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 研究人群特征及一般臨床資料

續表 表1

注：F表示方差分析統計量；H表示Kruskal-Wallis檢驗統計量。

2.2不同肝臟酶學水平與LDL-C理想水平、LDL-C合適水平、LDL-C邊緣升高、LDL-C升高之間的關聯性 將ALT、AST、GGT組按四分位分組(Q1到Q4，單位U/L)，以四分位法肝臟酶學指標最低組(Q1組)作為對照組。ALT指標的四分位數依次為：Q1，≤14 U/L ；Q2，>14～≤20 U/L；Q3，>20～≤28 U/L、Q4，>28 U/L；AST指標的四分位數為：Q1，≤16 U/L；Q2，>16～≤21 U/L；Q3，>21～≤26 U/L；Q4，>26 U/L；GGT指標的四分位數為：Q1，≤16 U/L；Q2，>16～≤24 U/L；Q3，>24～≤38 U/L；Q4，>38 U/L。

2.2.1ALT、AST、GGT與血清LDL-C理想水平、LDL-C合適水平之間的關聯性 血清LDL-C理想水平(因變量)：未校正混雜因素前(Model 1)，ALT、AST、GGT的Q4組與Q1組相比較，Q2～Q4組LDL-C處于理想水平的可能性均降低(P均<0.001)；在校正了糖尿病史、BMI、腰圍、FINS和Cr等影響因素后(Model 2)，隨著血清ALT、AST、GGT水平上升，與Q1組相比較，Q2～Q4組LDL-C處于理想水平的可能性仍均降低(P均<0.001)。血清LDL-C合適水平(因變量)：Model 1，ALT、AST、GGT的Q4組與Q1組相比較，Q2～Q4組LDL-C處于合適水平的可能性均升高(P均<0.001)；Model 2，隨著血清ALT、AST、GGT水平上升，與Q1組相比較，Q2～Q4組LDL-C處于合適水平的可能性仍均升高(P均<0.001)；此時，AST、GGT水平以Q3組作為對照組，Q4組相對Q3組的分別OR=0.656(OR95%CI0.516～0.834，P=0.001)、OR=0.803(OR95%CI0.637～1.012，P=0.063)。見表2。

表2 不同ALT、GGT、AST水平與血清LDL-C理想水平、LDL-C合適水平的關系

2.2.2ALT、AST、GGT與血清LDL-C邊緣升高、LDL-C升高水平之間的關聯性 血清LDL-C邊緣升高(因變量)： Model 1，隨著ALT、AST、GGT水平升高，與Q1組相比較，Q2～Q4組LDL-C處于邊緣升高水平的風險均增加(P均<0.001)；Model 2，隨著血清ALT、AST、GGT水平上升，與Q1組相比較，Q2～Q4組LDL-C處于邊緣升高水平的風險仍均增加(P均<0.001)；且即使在參考范圍內的血清ALT、AST、GGT水平上升，血清LDL-C處于邊緣升高的風險性也越來越高。血清LDL-C升高(因變量)：Model 1，隨著ALT、GGT水平升高，與Q1組相比較，Q2～Q4組LDL-C處于升高水平的風險均增加(P均<0.001)，在AST水平，與Q1組相比較，Q2、Q4組LDL-C處于升高水平的風險增加(P均<0.05)；Model 2，隨著血清ALT、GGT水平上升，與Q1組相比較，Q2～Q4組LDL-C處于升高水平的風險仍均增加(P均<0.05)，在AST水平，與Q1組相比較，Q2、Q4組LDL-C處于升高水平的風險仍增加(P均<0.05)；且即使在參考范圍內的血清ALT、AST、GGT水平上升，血清LDL-C處于升高水平的風險性也越來越高。見表3。

表3 不同ALT、GGT、AST水平與血清LDL-C邊緣升高、LDL-C升高水平的關系

3 討 論

多項研究表明，ALT、GGT升高[13-14]，尤其是ALT升高[8，15]是心血管疾病的預測因子，臨床和實驗數據表明肝酶與血脂存在一定的關系。

本研究結果顯示，血清ALT、AST、GGT水平均與血清LDL-C關聯，隨著血清ALT、AST、GGT水平升高，血清LDL-C邊緣升高、LDL-C升高的風險增加，而血清LDL-C理想水平的可能性降低，血清AST、GGT水平過高或過低LDL-C合適水平的可能性均降低。在校正了多種影響因素后，多元回歸分析顯示ALT、AST、GGT水平與血清LDL-C各水平仍存在密切聯系。在ALT、AST、GGT水平與LDL-C理想水平、LDL-C合適水平、LDL-C邊緣升高、LDL-C升高關聯性的研究中，未校正相關影響因素前，ALT、AST、GGT水平Q2～Q4組的OR值相對Q1組分別均降低、升高、升高、升高，表明隨著血清ALT、AST、GGT水平的升高，LDL-C理想水平的可能性降低、LDL-C合適水平的可能性升高、LDL-C邊緣升高、升高水平的風險均增加；校正后仍顯示ALT、AST、GGT水平與LDL-C理想水平、LDL-C合適水平、LDL-C邊緣升高、LDL-C升高仍存在密切聯系，ALT、AST、GGT水平Q2～Q4組的OR值相對Q1組分別仍均降低、升高、升高、升高。提示隨著血清ALT、AST、GGT水平升高，血清LDL-C理想水平的可能性下降、LDL-C合適水平的可能性升高、LDL-C邊緣升高、升高水平的風險均增加。此外，在LDL-C合適水平組，當以Q3組作為對照組時，AST的Q4組相對于Q3組的OR降低，表明血清AST水平過高或者過低，LDL-C合適水平的可能性均降低；而GGT的Q4組相對Q3組的OR值有下降趨勢，表明血清GGT水平過高或者過低，LDL-C合適水平的可能性有降低趨勢。這與既往的研究一致[2，4-5，7-9]。同時，本研究顯示，血清ALT、AST、GGT即使在參考范圍內變化，隨著血清ALT、AST、GGT水平升高，血清LDL-C的濃度也增加，同時LDL-C在理想水平的可能性降低、邊緣升高、升高的可能性增加。提示即使血清ALT、AST、GGT在參考范圍內，也可以幫助評估血清LDL-C變化，更好地預防血脂異常的發生。

肝酶(ALT、AST、GGT)是肝損傷的標志物[6，16]。而升高的ALT及GGT是全身炎癥活化和氧化應激增加的標志物。ALT升高與肝臟中極低密度脂蛋白(VLDL)的甘油三酯增加和膽固醇輸出的增加有關，可誘導小密度低密度脂蛋白(SdLDL)的增加。由于sdLDL攜帶大量的LDL-C[15]，故導致血清LDL-C的升高。此外，GGT和代謝綜合征的成分相關可能是由于肝臟脂肪浸潤導致，而肝功能障礙可增強氧化應激的作用[16]。研究[4]提到LDL-C是AST的預測因子，高的LDL-C血癥，通常血清AST也升高，而升高的脂類攻擊肝細胞，LDL-C的增加會加重肝臟代謝負擔從而改變肝功能，導致肝臟代謝變化和誘導肝組織的纖維化和細胞死亡，引起AST的釋放。

綜上所述，在貴陽市≥40歲的中老年男性人群中，血清ALT、AST、GGT水平與血清LDL-C水平關聯，血清ALT、AST、GGT水平升高者血清LDL-C邊緣升高、LDL-C升高水平的風險增加，而血清LDL-C理想水平可能性降低，血清AST、GGT水平過高或過低LDL-C合適水平的可能性均下降。本研究主要是針對中老年男性人群，研究樣本量較大，排除了較多的相關混雜因素，充分探討了各肝臟酶學指標與血清LDL-C之間的關聯性，研究結果具有較好的代表性；但是，本研究存在一定的局限性，該研究為肝酶與血清LDL-C之間的橫向研究，而缺少縱向研究了解肝酶與血清LDL-C之間的因果關系，同時，由于未納入女性對象，不能代表全部人群肝酶與血清LDL-C之間的關系。