腸道微生物菌群調(diào)節(jié)對(duì)豬的益處

陳朝喜 譯自Gut Health，2018：83～85

陳 權(quán) 校 唐彩琰 制圖

腸道微生物菌群是用于描述生活在動(dòng)物胃腸道中的微生物集的術(shù)語(yǔ)。這些微生物種類繁多，包括病毒、細(xì)菌、原生動(dòng)物、真菌和古細(xì)菌，有報(bào)道說(shuō)它們擁有與宿主細(xì)胞相同的數(shù)量，或甚至超過(guò)宿主細(xì)胞的數(shù)量。重要的是，腸道微生物菌群在提供保護(hù)性腸道屏障、消化和代謝營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)以及免疫力的發(fā)展和維持方面發(fā)揮著關(guān)鍵的作用。如圖1所示，在動(dòng)物生命的最初幾周內(nèi)，母豬產(chǎn)道、體表和糞便中的微生物菌群，哺乳和向固態(tài)飼料過(guò)渡時(shí)的日糧，豬舍和豬圈的篩選、感染、接觸抗菌劑以及飼養(yǎng)作業(yè)時(shí)的應(yīng)激等許多因素都會(huì)影響仔豬腸道內(nèi)最初感染的微生物和它們的定植。通常，這些因素在為生豬的整個(gè)生命周期規(guī)劃腸道微生物菌群組成上發(fā)揮一定的作用。腸道中這些微生物菌群之間的相互關(guān)系、平衡和機(jī)械性交互作用是非常復(fù)雜的，同時(shí)它們?cè)趧?dòng)物健康或發(fā)病時(shí)的表現(xiàn)并未得到科學(xué)家的充分了解。然而，越來(lái)越多的證據(jù)表明，腸道微生物菌群的多樣性及其組成在傳染性疾病的最終結(jié)局上發(fā)揮著重要的作用。

1 動(dòng)物腸道微生物菌群越來(lái)越受到人們的關(guān)注

從歷史上看，動(dòng)物腸道微生物菌群對(duì)傳染性疾病的影響主要體現(xiàn)在它們能夠引起腹瀉等腸道感染上，這是由于腸道中有益微生物和病原微生物之間存在表面上看起來(lái)固有的相互作用。例如，與那些被認(rèn)為不易感染的豬相比，對(duì)產(chǎn)腸毒性大腸桿菌敏感的豬，其腸道中的菌群明顯缺乏多樣性。最近，人們對(duì)動(dòng)物的腸道微生物菌群組成及其對(duì)感染疾病的影響方面的興趣也大大增加，這些菌群包括會(huì)影響呼吸道健康的病原體。由于多重微生物傳染性呼吸道疾病是引起生長(zhǎng)豬發(fā)病和死亡的主要原因，因此調(diào)控腸道微生物菌群組成已經(jīng)成為控制和預(yù)防這些傳染病的替代性策略。

腸—肺軸是一個(gè)用來(lái)描述腸道微生物菌群如何通過(guò)微生物代謝產(chǎn)物和全身性免疫力的調(diào)節(jié)與呼吸道保持聯(lián)系并且影響隨后的呼吸道感染結(jié)果的術(shù)語(yǔ)。一些已發(fā)表的研究通過(guò)人類疾病的小鼠模型證明，腸道微生物菌群的多樣性與呼吸道隨后感染病毒、細(xì)菌甚至真菌等病原體的結(jié)果存在著有益的相關(guān)性。例如，豬呼吸道感染肺炎鏈球菌后，較高的腸道微生物菌群多樣性能夠降低動(dòng)物的死亡率，減少肺部病變，增強(qiáng)肺泡巨噬細(xì)胞的吞噬功能。同樣，在呼吸道感染肺炎支原體后，提高豬腸道微生物菌群的多樣性可以減少臨床癥狀和減輕肺部病變。

2 呼吸道疾病的影響

豬繁殖與呼吸綜合征病毒(Porcine Reproductive and Respiratory Syndrome Virus，PRRSV)和豬圓環(huán)病毒2型 (Porcine Circovirus type 2，PCV2)是影響全球養(yǎng)豬業(yè)的兩個(gè)最重要的病原體。它們的協(xié)同感染在全球的養(yǎng)豬生產(chǎn)中很常見，它們會(huì)通過(guò)降低生長(zhǎng)豬的增重并引發(fā)呼吸道疾病導(dǎo)致豬肉產(chǎn)量損失。這兩種病毒均能夠調(diào)節(jié)豬的免疫系統(tǒng)，從而導(dǎo)致淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞發(fā)生免疫病理學(xué)變化。由此產(chǎn)生的免疫抑制會(huì)提高動(dòng)物發(fā)生原發(fā)性和繼發(fā)性致病菌感染的風(fēng)險(xiǎn)，繼而會(huì)提高動(dòng)物對(duì)抗生素治療的需求。自PRRSV于近30年前感染豬群以來(lái)，據(jù)估計(jì)它已經(jīng)導(dǎo)致養(yǎng)豬生產(chǎn)損失約140億美元。最近的分析表明，豬繁殖與呼吸障礙綜合征(Porcine Reproductive and Respiratory Syndrome，PRRS)使美國(guó)養(yǎng)豬業(yè)每年損失6.64億美元。經(jīng)濟(jì)損失是由于生豬產(chǎn)量下降以及治療和疫苗接種的成本增加所致。盡管目前市場(chǎng)上的PRRS修飾活病毒 (Modified Live Virus，MLV)疫苗通常被認(rèn)為不足以控制該病，但它們?nèi)员粡V泛用于減少PRRS引起的損失。旨在長(zhǎng)期消除畜群中PRRSV的方案通常不會(huì)取得成功，且會(huì)導(dǎo)致PRRSV重新傳入畜群。因此，控制PRRS需要采用替代性策略。在PRRS流行的情況下，腸道微生物菌群可以為豬場(chǎng)提供一種加快生豬增重并降低呼吸道疾病的發(fā)病率和死亡率的非傳統(tǒng)方法。考慮到腸道微生物菌群對(duì)呼吸道病原體的潛在影響，實(shí)驗(yàn)室的工作重點(diǎn)是利用PRRSV和PCV2的協(xié)同感染模型確定豬腸道微生物菌群與疾病暴發(fā)結(jié)果(如臨床癥狀的嚴(yán)重程度和增重受影響情況)之間的聯(lián)系。這項(xiàng)初始研究證明，糞便中的微生物菌群與豬感染PRRSV和PCV2后70 d的臨床癥狀存在相關(guān)性。具體而言，臨床癥狀少、增重提高和肺部病變減少與糞便中微生物多樣性的提高及糞便中存在非致病性大腸桿菌有關(guān)。基于這項(xiàng)初始研究，第二個(gè)目標(biāo)是確定感染病毒時(shí)糞便中的微生物菌群特征是否與PRRSV和PCV2協(xié)同感染后的后續(xù)癥狀相關(guān)。總體而言，如果豬表現(xiàn)為生長(zhǎng)速度快、病毒復(fù)制少和微小肺炎不嚴(yán)重，那么其糞便中的微生物菌群具有多種特征——微生物多樣性提高、甲烷桿菌屬細(xì)菌減少、瘤胃菌科菌種和鏈球菌科菌種均增多等，這些特征可能會(huì)產(chǎn)生傾向性或預(yù)料中的結(jié)果。

3 糞便微生物群移植

一旦確定腸道微生物菌群與后續(xù)協(xié)同感染結(jié)果之間的關(guān)系，第三個(gè)目標(biāo)是研究微生物菌群調(diào)節(jié)作為改善呼吸道疾病后果的潛在工具。糞便微生物移植(Faecal Microbiota Transplantation，F(xiàn)MT)被用來(lái)調(diào)節(jié)該微生物菌群和降低PRRSV與PCV2協(xié)同感染的影響力。具體而言，糞便微生物采集自健康狀況良好和生產(chǎn)力高的有多個(gè)特征的母豬，這些特征包括高胎次、窩產(chǎn)仔多、產(chǎn)活仔率高、仔豬斷奶前死亡率低、無(wú)產(chǎn)木乃伊胎的病史以及提供菌群前15個(gè)月未接受過(guò)抗菌藥物治療。在協(xié)同感染前數(shù)天將FMT給斷奶仔豬服用，并與鹽水模擬轉(zhuǎn)移的對(duì)照組比較。接受FMT處理的仔豬發(fā)病率和死亡率下降、病毒復(fù)制少、增重均勻性改善和免疫應(yīng)答增強(qiáng)。該研究提供了利用FMT進(jìn)行微生物菌群調(diào)節(jié)可能是對(duì)處于多重微生物呼吸道感染疾病風(fēng)險(xiǎn)中的豬進(jìn)行預(yù)防性健康管理的一種替代性工具的有力證據(jù)。

在已發(fā)表的利用目標(biāo)動(dòng)物進(jìn)行的腸道微生物菌群研究中，微生物菌群與疾病的聯(lián)系通常在疾病已經(jīng)發(fā)生后才被確定，這大大限制了人們了解微生物菌群如何預(yù)先引導(dǎo)疾病的發(fā)展或者排除疾病對(duì)微生物菌群影響的能力。例如，一些研究已經(jīng)將肥胖人的微生物菌群描述為由于他們擁有相對(duì)豐富的厚壁菌門和硬壁菌門這兩種初期細(xì)菌菌種而擁有可以從食物中攝取能量的強(qiáng)大能力。然而，微生物菌群的這些特征通常出現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)病的肥胖患者。

尋找控制疾病所用的抗菌藥物和非常規(guī)工具的替代品是對(duì)食品生產(chǎn)用動(dòng)物進(jìn)行保健的基本需求。腸道微生物菌群調(diào)節(jié)是一種很有應(yīng)用前景的替代策略，因?yàn)樗軌蛟鰪?qiáng)動(dòng)物的免疫力、促進(jìn)腸道健康以及提高動(dòng)物機(jī)體對(duì)感染的應(yīng)答反應(yīng)。糞便微生物群移植已在多個(gè)家畜物種上被證明可以對(duì)動(dòng)物的健康和生長(zhǎng)產(chǎn)生顯著的有益作用。人們還未掌握FMT產(chǎn)生有益生理反應(yīng)的機(jī)制，但認(rèn)為其主要與腸道中有益微生物的增加和黏膜免疫以及全身性免疫調(diào)節(jié)有關(guān)。特別是在這項(xiàng)研究中，在發(fā)生PRRSV與PCV2協(xié)同感染之前進(jìn)行FMT，能使感染豬的死亡率下降70%，同時(shí)可使非口服抗生素治療處方藥的用量減少60%。通過(guò)腸道微生物菌群控制高產(chǎn)個(gè)體的有益特征是一種令人興奮的同時(shí)很可能是被低估的可以提高豬群健康狀況的手段。現(xiàn)代豬的生產(chǎn)與人類衛(wèi)生假說(shuō)存在有趣的可比性，提高衛(wèi)生條件、減少在生命的早期接觸微生物以及頻繁使用抗菌藥物提高了動(dòng)物對(duì)某些疾病的易感性。此外，這項(xiàng)工作的首要主題是通過(guò)細(xì)菌移植來(lái)提高腸道微生物菌群的多樣性以及與微生物接觸時(shí)間增多后的傳染性呼吸道疾病的癥狀。重要的是，腸道微生物菌群和腸道的整體健康有可能會(huì)影響包括呼吸道在內(nèi)的整頭豬的健康。隨著社會(huì)各界不斷推進(jìn)減少抗菌藥物的使用和增強(qiáng)抗菌藥物的管理，很多有關(guān)如何最有效地發(fā)揮豬腸道有益微生物的功能以改善呼吸系統(tǒng)的健康方面的知識(shí)需要我們?nèi)W(xué)習(xí)。