關于亞胺培南西司他丁鈉致一兒童牙齒黃染的討論*

潘祺琦

南京醫科大學第一附屬醫院 藥學部，南京 210036

1 病例資料

兒童，男，8歲，因“發熱伴咳嗽10天”入院。患兒10天前無明顯誘因下出現發熱，熱峰39.2℃、伴咳嗽咳痰，7天前來我院急診。患兒既往有反復呼吸道感染史，否認食物、藥物過敏史。查胸片示支氣管肺炎可能，予注射用頭孢呋辛鈉1.5 g聯合注射用乳糖酸紅霉素0.25 g，每日1次靜脈滴注，同時予口服頭孢克肟顆粒50 mg、每日1次，治療4天；患兒仍發熱，將頭孢呋辛鈉換成注射用頭孢西丁鈉1.5 g靜脈滴注，每日1次，治療2天，發熱仍反復。體格檢查：體溫 37.4℃，呼吸 20次/分，脈搏 96次/分，血壓113/76 mmHg。患者精神稍萎靡，嗜睡，左肺可聞及濕羅音，未見其他異常體征。輔助檢查：C反應蛋白、血常規均正常。診斷為肺炎。考慮患兒精神狀態欠佳，熱程長，抗感染療效欠佳，入院予亞胺培南西司他丁鈉（珠海聯邦制藥）1g聯合乳糖酸紅霉素0.25g，每日2次，靜脈滴注抗感染治療；鹽酸溴己新注射液100 mL，每日2次靜脈滴注、清宣止咳顆粒1包，每日3次行化痰止咳。治療后患兒體溫正常，咳嗽好轉，治療10天后出院。

在患兒抗感染過程中發生一件事，藥師在藥學查房時，患兒親屬訴入院第4天發現患者牙齒變黃（見圖1），并且刷牙不能去除，親屬詢問牙齒變黃是否與輸注亞胺培南西司他丁鈉有關。通過交流得知本次用藥中除亞胺培南西司他丁鈉外，其他藥物患者既往有用藥史，均未發現用藥后牙齒變黃。患兒無牙病史，牙齒發育正常，處于換牙階段，平日口腔衛生習慣良好，早晚兩次刷牙。患者家長主動要求繼續該藥治療至療程滿，故又繼續用藥4天，停藥時目視患兒牙齒黃色較前稍深。藥師懷疑患兒牙齒黃染與該藥相關，建議去口腔科就診。通過電話隨訪得知，患兒出院后一個月內牙齒黃染未進一步加深，雖每日早晚刷牙也未能變淡。患兒隨后于口腔科就診，通過洗牙后牙齒恢復原色。

圖1 患兒使用亞胺培南西司他丁第6天牙齒黃染狀況

2 討 論

本例患兒輸注亞胺培南西司他丁鈉4天后發現牙齒黃染，其他合并用藥既往有用藥史，均未發生牙齒黃染；患兒繼續用藥后牙齒黃染進一步加深，停藥后黃色未再加深。

亞胺培南西司他丁鈉藥品說明書（珠海聯邦制藥）不良反應項下記錄有“牙齒或/和舌色斑”的警示，故考量其牙齒黃染確為亞胺培南西司他丁鈉所致。

亞胺培南西司他丁鈉為廣譜抗生素，尤其對革蘭陰性菌具有強大的抗菌活性，臨床多用于重癥感染的治療。其常見的不良反應包括靜脈炎/血栓性靜脈炎、惡心、腹瀉、嘔吐、皮疹、發熱、抽搐等，牙齒著色的發生率＜0.2%[1]。目前文獻相關報道甚少。Ku C等[2]報道3例患者靜脈輸注亞胺培南西司他丁鈉后牙齒變黃。3例患者均應用亞胺培南西司他丁鈉約2周后牙齒變黃，并且刷牙不能去除，其中兩名患者通過洗牙去除，一名患者通過一種丙烯酸的涂料使牙齒變白。Scanlon N等[3]報道1例30歲女性患者靜脈輸注亞胺培南西司他丁鈉5天后牙齒呈黃褐色，并主訴2年前應用亞胺培南西司他丁鈉后也發生了類似的情況。該患者兩次牙齒著黃均是通過牙醫洗牙去除。

藥物導致的牙齒變色分為外源性著色和內源性著色兩種。外源性著色是牙齒表面著色，一般通過刷牙或洗牙可以去除。以往報道的主要有：含金屬鹽的口服溶液/含漱液（如補鐵口服溶液致牙齒呈深棕色或黑色；高錳酸鉀含漱液致牙齒呈黑紫色等）、含陽離子的溶液/含漱液（如氯己定溶液/含漱液致牙齒呈褐色等）、阿莫西林克拉維酸鉀致牙齒呈黃色或灰褐色、利奈唑胺致牙齒呈褐色[4]。內源性著色是牙齒發育過程中牙齒內部組織著色，常伴其結構異常，可發生在牙齒萌出前或萌出后，需要通過專科漂白或修復矯正。目前報道的主要有：牙齒發育礦化期、使用四環素類藥物致牙齒呈黃褐色或灰褐色（四環素牙），或是該期間攝入過多的氟化物致牙齒著色（氟斑牙）。也有個案報道，環丙沙星致嬰兒的牙齒呈綠色，并且通過洗牙不能去除[5]；格列本脲治療新生兒糖尿病致牙齒出現輕/中度著色、甚至牙釉質缺損[6]。

亞胺培南西司他丁鈉致牙齒著色的機制尚不明確，但目前報道均認為屬外源性著色。Ku C等[2]認為，其原因不同于四環素分子與牙體組織內的鈣結合、形成極穩定的螯合物，沉積于牙體組織中使其牢固著色；并且亞胺培南西司他丁鈉的分子也沒有足夠小到像氟化物那樣能進入牙釉質內而導致著色。該作者認為，其機制可能類似于氯己定溶液，是由于藥物吸附食物中色素所致。Walker SE等[7]認為，亞胺培南西司他丁鈉致牙齒著色是該藥導致牙齒表面積存的菌斑或結石著色，并沒有導致牙釉質和/或牙本質著色。該案例中患者8歲，用藥期間并未飲用茶水、咖啡、葡萄酒等易致牙齒著色的飲料，牙齒表面也無菌斑與結石的積存，故其發生機制仍有待于進一步驗證。

本案例提示，使用亞胺培南西司他丁鈉期間應加強口腔衛生保健，若患者出現牙齒著色，應尋求牙科醫生的幫助，尤其對兒童更應慎重，以免因影響美觀而造成心理問題。