混合營養(yǎng)與腸外營養(yǎng)對食管癌術(shù)后患者臨床療效比較的Meta分析

蔡 寧 ，汪瑞辰，周 強 ，黃雙佳，童本定 ，魏 青，劉小林 *

1江蘇省腫瘤醫(yī)院/江蘇省腫瘤防治研究所/南京醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院 藥學部，南京 210009；2東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 藥理科，南京 210002

食管癌是發(fā)生于食道上皮組織的惡性腫瘤，其主要臨床癥狀為進行性吞咽困難或自覺有進食梗阻感，胸骨后疼痛等不適[1]。目前，食管癌的治療手段有手術(shù)、放療、化療、生物治療及中醫(yī)中藥治療等，根據(jù)患者一般狀況、臨床分期、病變部位等而定，手術(shù)仍是首選方法[2]。食管癌患者由于食管特殊的病理變化和生理功能，營養(yǎng)不良發(fā)生率高，有文獻研究[3]報道，60%~85%的食管癌患者存在不同程度的營養(yǎng)不良，居所有腫瘤第一位。食管癌患者圍手術(shù)期營養(yǎng)不良可帶來多方面的負面影響，如可引起患者機體免疫功能抑制、急性炎癥損傷等，從而增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率。因此，食管癌患者圍手術(shù)期合理有效的營養(yǎng)支持有著非常積極的意義[4]。食管癌患者術(shù)后早期采用何種營養(yǎng)支持方式越加成為學者的研究熱點，目前已有不少關(guān)于食管癌患者術(shù)后MN（Multinutrition，混合營養(yǎng)）或 PN（Parenteral Nutrition，腸外營養(yǎng)）臨床療效的相關(guān)研究，但是結(jié)論不盡相同。本研究采用收集的研究資料以Meta分析的方法，比較MN與PN對食管癌患者術(shù)后的臨床療效進行系統(tǒng)評價。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

由2名研究者分別獨立進行文獻檢索。英文數(shù)據(jù)庫以“Enteral Nutrition”、“Parenteral Nutrition”、“Multi-nutrition”、“EsophagusCancer”、 “randomized controlled trial”、 “RCT” 等為檢索詞，檢索 PubMed、EMbase、The CochraneLibrary；中文數(shù)據(jù)庫以 “腸內(nèi)營養(yǎng)”、“腸外營養(yǎng)”、“混合營養(yǎng)”、“食管癌”、“隨機對照研究”等為檢索詞，檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（維普）、萬方數(shù)據(jù)庫等。通過閱讀摘要及全文后，排除不符合納入標準的文獻，同時查閱相關(guān)參考文獻作查漏補缺。檢索時限截至2018年5月。

1.2 文獻篩選與資料提取

由兩位研究者獨立進行文獻篩選和提取資料，如遇分歧，通過討論或咨詢第三名研究者意見解決。提取資料包括：①納入研究的基本信息（研究題目、作者、發(fā)表年限等）；②入選人群的一般特征（年齡、性別、例數(shù)、具體的干預措施）；③評價所關(guān)注的療效評價指標及結(jié)局；④偏倚風險評價的關(guān)鍵要素。

1.3 納入標準與排除標準

1.3.1 研究類型 隨機對照試驗，無論是否采用盲法及分配隱藏，語種為中文和英文。

1.3.2 研究對象 病理活檢確診為食管癌，并行手術(shù)治療，手術(shù)方式不限。

1.3.3 干預措施 兩組患者給予等氮、等熱量營養(yǎng)支持。單純腸外營養(yǎng)組作為對照組，腸外營養(yǎng)由葡萄糖、脂肪乳劑以及復方氨基酸，目標熱量供給為 25~35kcal·（kg·d）-1，氮量為0.2~0.23 g·（kg·d）-1，并補充電解質(zhì)、維生素和微量元素。

混合營養(yǎng)組作為觀察組，接受腸內(nèi)聯(lián)合腸外營養(yǎng)支持。在對照組基礎(chǔ)上給予患者腸內(nèi)營養(yǎng)支持，于術(shù)后第一天經(jīng)營養(yǎng)管注入腸內(nèi)營養(yǎng)250~500 kcal，熱量、氮量不足部分由腸外營養(yǎng)補足，從20~30 mL·h-1開始，根據(jù)病人的耐受情況逐步增加劑量和輸注速度，最大速度可達120~150 mL·h-1，3~8天完全過渡至腸內(nèi)營養(yǎng)，且相應(yīng)調(diào)整腸外營養(yǎng)組分。

1.3.4 結(jié)局指標 主要包括術(shù)后白蛋白、前白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、肛門排氣時間、術(shù)后住院時間、吻合口瘺發(fā)生率、肺部感染發(fā)生率、切口感染發(fā)生率、術(shù)后消化道癥狀發(fā)生率。

1.3.5 排除標準 重復發(fā)表的文獻；非中、英文文獻；分析數(shù)據(jù)不全或缺失，聯(lián)系原作者也無法獲得者；數(shù)據(jù)無法提取。

1.4 納入研究的方法學質(zhì)量評價

由兩位研究者按照改良的JADAD量表針對納入RCT研究的文獻進行質(zhì)量評估（1~3分為低質(zhì)量，4~7分為高質(zhì)量）。

1.5 統(tǒng)計分析

采用RevMan 5.3軟件統(tǒng)計。計數(shù)資料采用相對危險度（RR）及其95%可信區(qū)間為效應(yīng)分析的統(tǒng)計量，檢驗水準α=0.05。采用χ2檢驗和P值分析各研究間的異質(zhì)性，并用I2來評價異質(zhì)性大小。若各研究間無統(tǒng)計學差異 （P≥0.1，I2≤50%），則采用固定效應(yīng)模型作Meta分析，反之則采用隨機效應(yīng)模型。

1.6 敏感性分析

采用模型交換的方法重新進行Meta分析，若結(jié)果無明顯變化，提示敏感性低，結(jié)果穩(wěn)定可靠；反之，若結(jié)果存在明顯差異，則敏感性高，穩(wěn)定性較低。

1.7 發(fā)表偏倚檢測

采用繪制漏斗圖檢測納入研究的是否存在發(fā)表性偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果

起初檢出文獻695篇；經(jīng)逐層篩選，最終納入15個RCT[5-20]共1514例患者。文獻篩選及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征與質(zhì)量評價結(jié)果

納入研究文獻基本特征及質(zhì)量評價結(jié)果見表1。

表1 納入15個文獻研究的基本特性

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 術(shù)后白蛋白水平 共納入 9個研究[5，6-10，14-16]。隨機效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：與PN組相比，MN組食管癌患者術(shù)后第7天白蛋白水平更高，且兩組差異有統(tǒng)計學意義［MD=3.98，95%CI（2.03，5.94），P＜0.000 1］。見圖 2。

圖2 術(shù)后ALB水平比較的Meta分析

2.3.2 術(shù)后前白蛋白水平 共納入 9 個研究[5，7-9，12，14，17-19]。隨機效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：與PN組相比，MN組食管癌患者前白蛋白水平更高，且兩組差異有統(tǒng)計學意義［MD=36.42 ，95%CI（2.52，70.31），P=0.04］。見圖 3。

圖3 術(shù)后PA水平比較的Meta分析

2.3.3 術(shù)后轉(zhuǎn)鐵蛋白水平 共納入 8 個研究[5，7，9，12，14，16-18]。隨機效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：與PN組相比，MN組食管癌患者術(shù)后轉(zhuǎn)鐵蛋白水平更高，且兩組差異有統(tǒng)計學意義［MD=0.39，95%CI（0.18，0.60），P=0.000 2］。見圖 4。

2.3.4 術(shù)后肛門恢復排氣時間 共納入 9 個研究[6-8，11-13，15，17，19]。隨機效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：與PN組相比，MN組食管癌患者術(shù)后肛門恢復排氣時間更短，且兩組差異有統(tǒng)計學意義［MD=-18.39，95%CI（-24.80，-11.99），P＜0.00001］。見圖 5。

圖4 術(shù)后TRF水平比較的Meta分析

圖5 術(shù)后肛門恢復排氣時間比較的Meta分析

2.3.5 住院時 間 共納入 9 個研究[6-8，11-13，15，17，19]。隨機效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：與PN組相比，MN組食管癌患者住院時間更短，且兩組差異有統(tǒng)計學意義［MD=-3.82，95%CI（-5.12，-2.51），P＜0.000 01］。見圖 6。

圖6 術(shù)后住院時間比較的Meta分析

2.3.6 肺部感染發(fā)生率的比較 共納入 7 個研究[6，7，11，13，16，17，19]。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：與PN組相比，MN組食管癌患者肺部感染發(fā)生率更低，且兩組差異有統(tǒng)計學意義［OR=0.29，95%CI（0.17，0.49），P＜0.000 01］。見圖 7。

圖7 術(shù)后肺部感染發(fā)生率比較的Meta分析

2.3.7 吻合口瘺發(fā)生率的比較 共納入 5 個研究[6，10，12，16，19]。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：與PN組相比，MN組食管癌患者吻合口瘺發(fā)生率更低，兩組不具有統(tǒng)計學差異［OR=0.37，95%CI（0.13，1.06），P=0.06］。見圖 8。

圖8 術(shù)后吻合口瘺發(fā)生率比較的Meta分析

2.3.8 術(shù)后消化道癥狀發(fā)生率比較 共納入5個研究[6-8，10，12，16]。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：與PN組相比，MN組食管癌患者術(shù)后消化道癥狀發(fā)生率更低，兩組不具有統(tǒng)計學差異［OR=0.85，95%CI（0.39，1.86），P=0.69］。見圖 9。

圖9 術(shù)后消化道癥狀發(fā)生率比較的Meta分析

2.3.9 術(shù)后切口感染發(fā)生率比較 共納入 4個研究[7，13，17，19]。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：與PN組相比，MN組食管癌患者術(shù)后切口感染發(fā)生率更低，且兩組差異有統(tǒng)計學意義［OR=0.35，95%CI（0.15，0.82），P=0.02］。見圖 10。

圖10 術(shù)后切口感染發(fā)生率比較的Meta分析

2.3.10 發(fā)表偏倚性評價 通過Funnel plot分析發(fā)表偏倚對Meta分析結(jié)果的影響，以肺部感染發(fā)生率為例，結(jié)果表明納入的研究基本平均分布于漏斗圖的兩側(cè)，提示在本研究中估計，發(fā)表偏倚對研究結(jié)果的影響較小。見圖11。

圖11 肺部感染發(fā)生率漏斗分析圖

2.3.11 敏感性分析 采用模型交換的方法對9個評價項目重新進行Meta分析，結(jié)果無明顯變化，提示敏感性低，結(jié)果穩(wěn)定可靠。

3 討 論

PN和EN（Enteral nutrition，腸內(nèi)營養(yǎng)）是營養(yǎng)支持治療的常用方式。PN廣泛應(yīng)用于臨床實踐中，可有效改善機體的營養(yǎng)狀況，但是PN不太符合生理狀態(tài)，會導致腸道黏膜破壞、通透性增加、腸道菌群移位，甚至引起腸源性敗血癥。EN具有符合生理狀態(tài)、能維持腸道需求和功能的完整性等優(yōu)點，臨床運用趨于廣泛。手術(shù)后EEN（early enteral nutrition，早期腸內(nèi)營養(yǎng)），是指在術(shù)后24 h內(nèi)即給予患者腸內(nèi)營養(yǎng)支持[20-22]，EEN不僅為患者提供一定的熱量和底物，維持腸黏膜結(jié)構(gòu)和功能的完整，而且可有效預防和減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生[23，24]；但在EEN的實施過程中，患者出現(xiàn)胃殘余量增多、腹脹、腹瀉、嘔吐等喂養(yǎng)不耐受的現(xiàn)象[25]。Mentec H等[26]的研究顯示，不耐受的發(fā)生率約為46%。EEN不耐受不僅會降低患者的舒適度，延長患者能量達標時間，而且改用或僅依賴PN進行營養(yǎng)支持會增加患者感染的風險。此時聯(lián)合使用PN，即從EEN+PN=MN，再過渡至全腸內(nèi)營養(yǎng)，強調(diào)早期階段EN與PN聯(lián)合應(yīng)用，逐漸過渡到全量EN后停止PN。通過PN提供不足部分的能量及蛋白質(zhì)已得到臨床認可，達到機體目標需要量，有利于人體組織的正常代謝和維護器官功能[27]。

從本次Meta分析結(jié)果顯示，與PN組相比較，MN組能提高患者術(shù)后血清白蛋白、血清前白蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白的水平。一方面因為MN組中的腸內(nèi)營養(yǎng)可以使營養(yǎng)物質(zhì)直接到達小腸，并經(jīng)小腸直接吸收，刺激小腸黏膜細胞生長，維持其結(jié)構(gòu)和功能的完整性[28]；此外，腸內(nèi)營養(yǎng)能增加門靜脈的血流量，為肝臟合成蛋白提供更豐富的原料，促進肝臟合成白蛋白以及前白蛋白等，這與腸外營養(yǎng)相比更符合營養(yǎng)吸收的生理方式[29]。另一方面，通過PN提供不足部分的能量及蛋白質(zhì)，達到機體目標需要量，有利于人體組織的正常代謝和維護器官功能[27]。

在胃腸道功能方面，與PN組相比較，MN組能縮短患者術(shù)后肛門恢復排氣時間及住院時間。在MN組中早期腸內(nèi)營養(yǎng)能縮短患者的腸道功能恢復時間，腸內(nèi)營養(yǎng)支持可使患者的腸道運動功能、腸道血流量和肝臟血流灌注增加，有效合成蛋白質(zhì)和短鏈脂肪酸，使患者的肝功能得到改善，且腸內(nèi)營養(yǎng)支持的靜脈輸液量少，可使患者的心理壓力和經(jīng)濟負擔減輕。

在術(shù)后并發(fā)癥方面，與PN組相比較，MN組能降低肺部感染的發(fā)生率和切口感染的發(fā)生率，這主要是混合營養(yǎng)支持可有效改善患者的營養(yǎng)狀況，促進胃腸功能恢復，從而促進機體恢復，減少肺部感染和切口感染并發(fā)癥；此外MN組輸液量較PN組明顯較少，也是減少肺水腫、并發(fā)肺部感染的因素[30]。關(guān)于吻合口瘺，它的發(fā)生與吻合方式、吻合位置、局部血運、局部張力、全身狀況等多種因素有關(guān)。本研究也提示，MN組較PN組能降低吻合口瘺的發(fā)生，但不具有統(tǒng)計學差異。關(guān)于消化道癥狀發(fā)生率，MN組食管癌患者術(shù)后消化道癥狀發(fā)生率更低，兩組不具有統(tǒng)計學差異。

綜上所述，本Meta分析屬于觀察性研究，在設(shè)計、資料收集、統(tǒng)計分析過程中必然存在著偏倚，如發(fā)表偏倚和語言偏倚等。因此，由于Meta分析方法的局限性可能對綜合分析結(jié)果可靠性有一定影響。本文當前證據(jù)顯示，與PN組相比較，MN組能提高患者術(shù)后營養(yǎng)狀況、縮短肛門排氣時間、術(shù)后住院時間，降低術(shù)后肺部感染發(fā)生率、術(shù)后切口感染發(fā)生率，但術(shù)后吻合口瘺的發(fā)生率、術(shù)后消化道癥狀發(fā)生率，兩組差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。受納入文獻研究質(zhì)量所限，上述結(jié)論尚需進一步開展大樣本、高質(zhì)量的RCT進行驗證。