術前老年人營養風險指數對胰腺導管腺癌預后的預測價值

胡思聘，涂夢蕓，林煒航，林承怡，周蒙滔

（1.溫州醫科大學附屬第一醫院 肝膽外科，浙江 溫州 325000；2.溫州醫科大學附屬第二醫院 檢驗科，浙江 溫州 325000）

迄今為止，胰腺癌仍被認為是世界上最為致命的惡性腫瘤之一。胰腺導管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）是胰腺癌最常見的病理組織學類型，大多數患者在確診后1年內死亡，5年生存率低于6%[1-2]。目前，根治性手術切除仍是PDAC的主要治療方法，但由于手術難度大，腫瘤的可切除率較低，頻繁的局部復發和遠處轉移，使得其預后和總生存率（overall survival，OS）總是不能令人滿意。因此，尋找用于預測PDAC患者預后的最佳臨床標志物是非常迫切的。

營養不良是癌癥患者常見的并發癥，不僅與術后其他并發癥有關，而且與長期預后相關[3-6]。根據流行病學觀點，營養不良影響超過80%以上的消化道惡性腫瘤患者和至少60%的肺癌患者[7-9]。因此，有必要通過評估癌癥患者的營養狀況來預測疾病的預后。老年人營養風險指數（geriatric nutritional risk index，GNRI）是一個新的營養狀況評估指標，可用于預測老年人群與營養相關的并發癥和死亡風險[10-12]。該指數是一種客觀簡單的營養評估工具，僅由血清白蛋白、身高和體重決定。目前已有文獻報道GNRI是心力衰竭、食管鱗狀細胞癌、病理性I期非小細胞肺癌和非轉移性腎細胞癌患者臨床預后方面的獨立危險因素[13-16]。關于GNRI與胰腺癌預后之間的關系，Balzano等[17]曾報道GNRI分級是PDAC患者早期死亡的獨立預測因子，但GNRI與PDAC患者長期預后之間是否存在著相關性，目前仍然未知。因此，本研究旨在探討術前GNRI是否可作為胰十二指腸切除術后PDAC患者總體生存率的可靠預測因子。

1 資料和方法

1.1 一般資料

通過倫理審查委員會的審查并得到批準之后，本研究回顧性分析了2006年1月1日至2015年12月31日在溫州醫科大學附屬第一醫院進行根治性切除術的265例胰腺導管腺癌患者。納入標準：（1）組織學證實是PDAC；（2）未接受術前抗癌治療；（3）無其他惡性腫瘤病史；（4）胰十二指腸切除術后未出現急性嚴重并發癥，如腸梗阻、穿孔和出血；（5）完全切除腫瘤組織，并在手術前獲得實驗室檢查。

1.2 研究方法

本研究收集的人口統計學和臨床病理學數據包括：年齡、性別、吸煙史、飲酒史、腫瘤部位、腫瘤大小、腫瘤分級、神經浸潤、血管侵犯、鄰近組織侵犯、淋巴結轉移、第7版AJCC TNM分期、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、單核細胞計數、白蛋白水平、血紅蛋白水平、糖類抗原（CA19-9）、癌胚抗原（CEA）、腫瘤是否復發、是否早期死亡等。老年人營養風險指數（GNRI）計算公式：GNRI=[1.489×白蛋白（g/L）+41.7×實際體重/理想體重]。理想體重根據Lorenz方程計算，男性：身高-100-[（身高-150）/4]；女性：身高-100-[（身高-150）/2.5]。當患者的實際體重超過理想體重時，實際體重/理想體重設定為1。根據GNRI值將患者分為兩組：正常GNRI組（n=170），GNRI＞98被認為是正常的；異常GNRI組（n=95），GNRI≤98的患者則有營養不良的風險。

1.3 隨訪

所有患者術后均進行標準化隨訪。隨訪檢查內容包括腹部超聲、胸片、血常規、血生化（肝功能、腎功能）、腫瘤標志物，如果發現可疑占位且不能明確占位性質，可根據情況行增強CT、MRI、PET等檢查。術后2年內每3個月復查一次，此后每3～6個月復查一次。如果患者不能來院復查，則通過電話等隨訪方式進行隨訪。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 術前GNRI與患者基線特征之間的關系

與正常GNRI組相比，異常GNRI組中腫瘤位于胰頭位置較多，CEA水平、CA19-9水平較高，白蛋白水平、血紅蛋白水平較低，術后更容易出現早期死亡和腫瘤更易復發，差異具有統計學意義（P＜0.05）。而在年齡、性別、吸煙狀況、飲酒狀況、腫瘤大小、腫瘤分級、神經浸潤、血管侵犯、鄰近組織侵犯、淋巴結轉移、TNM分期等方面兩組無統計學差異（P＞0.05）。見表1。

2.2 PDAC患者預后相關因素

Kaplan-Meier分析顯示，生存曲線按術前GNRI分類顯著分層（見圖1）。正常GNRI組的中位生存時間是異常GNRI組（25.7個月vs10.8個月）的2.5倍，1年、3年、5年生存率分別為69.2%、43.0%、27.2%和44.2%、20.0%、8.59%，兩組差異具有統計學意義（P＜0.05）。多因素Cox回歸分析顯示年齡、飲酒史、腫瘤分級、TNM分期、CA19-9水平和GNRI是影響PDAC患者總體生存率的獨立危險因素。與正常GNRI組相比，異常GNRI組的死亡風險增加了53.8%（HR=1.538，95%CI1.115～2.121） （見表2）。

TNM分期系統被廣泛應用于預測腫瘤患者的預后，因此，基于不同的TNM分期，我們進一步對GNRI進行亞組分析。結果顯示無論是在I/II期還是在III期的PDAC患者中，正常GNRI組都有著更好的預后（見圖2、圖3）。

表1 兩組患者基線資料比較[例（%）]

續表1

圖1 兩組PDAC患者生存曲線比較

表2 影響PDAC患者總體生存率的單因素和多因素分析

圖2 TNM分期為I/II期時兩組PDAC患者生存曲線

圖3 TNM分期為III期時兩組PDAC患者生存曲線

3 討論

胰腺癌是一種惡性程度高、預后極差的惡性腫瘤腫瘤，其起病隱匿、進展快、早期診斷率低、手術切除率低，并對放化療不敏感，是嚴重危害人類健康的惡性腫瘤之一。目前相關研究已經發現年齡、腫瘤分化類型、TNM分期、淋巴結是否轉移、血管是否侵犯等與胰腺癌患者預后不良密切相關。本研究發現年齡、飲酒史、腫瘤分級、TNM分期、CA19-9水平是影響患者預后的獨立危險因素，這與先前的多數研究一致。同時，我們也發現PDAC患者的術前GNRI水平對患者的總體生存率可能起到重要的評估作用。Kaplan-Meier生存分析結果顯示，異常GNRI組較正常GNRI組患者的術后中位生存時間短（10.8個月vs25.7個月），遠期生存率也明顯更低；Cox回歸分析同樣也證實異常GNRI是PDAC患者術后預后不良的獨立危險因素（HR1.538，P=0.009）。另外，通過對術前GNRI與臨床病理特征的相關關系研究中，我們發現異常GNRI組的術后早期死亡率及腫瘤復發率更高，而早期死亡及腫瘤復發又是影響患者總體生存率的重要影響因素，這也提示術前GNRI與PDAC患者術后的總體生存率存在著相關性，對預測疾病的預后具有一定的參考價值。

胰腺癌患者往往伴有營養不良癥狀，這是由于腫瘤導致的胃腸道阻塞、膽道梗阻、伴發性胰腺炎和癌性疼痛引起的口服攝入減少和消耗增加[18-20]。而營養狀況不佳又與臨床結局不佳及生存率低有關，Gao等[21]曾報道，營養狀況惡化可抑制機體的腫瘤免疫力，進而導致術后并發癥的增加和腫瘤擴散。因此，早期識別營養高危狀態對于改善癌癥患者預后是至關重要的。盡管目前已經開發了多種營養篩查工具來評估患者的營養狀況，例如SGA、NRS和NRI等，但這些篩查工具主要基于患者的主觀記憶，容易產生較大的偏差；此外，關于評判患者營養相關風險的標準，目前國際上仍然沒有達成共識。GNRI基于三個重要的營養指標，包括血清白蛋白水平，體重和身高。血清白蛋白是最常見的用來評價營養不良指標之一，Hendifar等[22]最近發現，術前低血清白蛋白水平與胰腺癌患者的無瘤生存期和總體生存期相關。Gupta等[23]也報道高血清白蛋白濃度與癌癥患者更好的生存率相關。身高和體重也經常被用于評價個體的營養狀況，Umegaki等[24]曾指出，低體重指數與胰腺癌死亡風險增加有關，Okura等[25]提出，極低的BMI與胰腺切除術后患者死亡風險顯著相關。基于這些因素，我們認為術前GNRI用于評估PDAC患者的預后及營養相關的風險是可靠的，并且已被國內外相關研究證明與多種疾病老年患者的死亡率相關，而且具有廣泛性[12，16，26-32]。總之，本研究表明，GNRI可能是一種簡單有效的工具，可用于預測胰十二指腸切除術后PDAC患者的總生存期，并有助于鑒定需要營養支持治療的PDAC患者。

本研究有一定的局限性：首先，本研究是來自單一機構的回顧性研究，樣本量相對較小，進一步研究需要多中心前瞻性研究和更大樣本臨床分析；其次，本研究僅包括接受胰十二指腸切除術的PDAC患者，結果可能并不代表接受其他治療方法的PDAC患者，如姑息治療和靶向治療等。