冠心病合并消化道出血的輸血策略研究進(jìn)展*

雒智軍,聶 虎,2△

1.四川大學(xué)華西臨床醫(yī)學(xué)院(成都 610041)；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院(成都 610041)

目前，研究[1-19]認(rèn)為貧血是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(簡(jiǎn)稱冠心病)，尤其是急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)患者不良預(yù)后的重要預(yù)測(cè)因素。無論貧血是由其他基礎(chǔ)疾病引起或治療過程誘發(fā)，也不論貧血發(fā)生的時(shí)間，均會(huì)對(duì)ACS的預(yù)后產(chǎn)生影響。貧血是冠心病尤其是ACS患者短期和長(zhǎng)期死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

血紅蛋白為機(jī)體組織提供足夠的氧供，不同人群及不同病理生理情況下，機(jī)體貧血反應(yīng)情況及其所帶來的結(jié)果是不同的。通常情況下，人體的造血功能、促紅細(xì)胞生成素水平及血液稀釋情況會(huì)影響貧血的水平[6-8]。缺血性心臟病患者如果出現(xiàn)消化道出血并引起貧血，會(huì)引起更嚴(yán)重的不良影響。因此，合并消化道出血并引起嚴(yán)重貧血的ACS患者往往需要接受輸血治療。本文擬對(duì)目前ACS合并消化道出血的病理生理機(jī)制及輸血策略的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 冠心病與消化道出血

抗血小板藥物是ACS及PCI術(shù)后患者的常規(guī)治療藥物，可以降低再次缺血事件的發(fā)生、支架內(nèi)血栓形成及死亡率，但與此同時(shí)卻可能增加消化道出血風(fēng)險(xiǎn)。研究[9-19]顯示，使用抗血小板藥物所帶來的消化道出血成為ACS患者貧血的重要原因，盡管不同PCI治療方式出血事件發(fā)生率存在一定差異。

上消化道出血合并ACS死亡率高達(dá)62%，遠(yuǎn)高于單純上消化道出血病例死亡率(20%)。消化道出血與ACS共患疾病狀態(tài)及其嚴(yán)重性往往容易被大家忽視，因?yàn)獒t(yī)務(wù)人員常被嚴(yán)重上消化道出血病例的癥狀體征蒙蔽[20]。

研究[21-22]報(bào)道，在植入藥物洗脫支架后服用阿司匹林與氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板藥物的患者，消化道出血發(fā)生率約為2.7%，其中約40%患者表現(xiàn)為黑便，大部分患者內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)胃炎和胃潰瘍。進(jìn)一步多因素分析顯示，既往的消化道出血病史是患者再次出血的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素。合并消化道出血患者30 d及1年死亡率明顯高于未出血患者。最近一項(xiàng)來自加拿大的長(zhǎng)期研究[23]發(fā)現(xiàn)，ACS患者經(jīng)過藥物、PCI或搭橋手術(shù)等不同方式治療后，1年后由于出血事件再入院比例大約為1.8%～3.8%，其中約52%為消化道出血，且這些遲發(fā)的出血事件會(huì)顯著增加患者死亡率。既往研究[24]認(rèn)為，與安慰劑相比，小劑量阿司匹林治療會(huì)明顯增加嚴(yán)重消化道出血的發(fā)生率。相對(duì)于單用阿司匹林，聯(lián)用利伐沙班與阿司匹林會(huì)增加2.15倍消化道出血風(fēng)險(xiǎn)(95%CI為1.60～2.89，P<0.001)。一項(xiàng)發(fā)表于2016年涵蓋1946年至2015年關(guān)于長(zhǎng)期使用小劑量阿司匹林的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[25]發(fā)現(xiàn)，小劑量阿司匹林會(huì)顯著增加消化道出血發(fā)生率。國(guó)內(nèi)學(xué)者的研究也得到類似結(jié)果。杭敏等[26]研究發(fā)現(xiàn)，冠心病接受雙聯(lián)抗血小板治療的患者上消化道出血的發(fā)生率明顯高于單用阿司匹林或氯吡格雷，如果使用質(zhì)子泵抑制劑及胃黏膜保護(hù)劑可顯著降低出血風(fēng)險(xiǎn)。這與國(guó)外的相關(guān)研究結(jié)果基本一致[25，27-28]。

也有研究得出了不同的結(jié)果。一項(xiàng)單中心的觀察研究[29]顯示，ACS患者使用質(zhì)子泵抑制劑并不能明顯減少消化道出血的發(fā)生率，但質(zhì)子泵抑制劑治療組患者出院30 d內(nèi)心肌梗塞發(fā)生率和死亡率出現(xiàn)了顯著降低。研究[30]發(fā)現(xiàn)，許多消化道出血病例存在各種共患疾病，或者說很多非消化道共患疾病是消化道出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其中就包括心肌梗塞。2015年一項(xiàng)納入5萬多例冠心病病人的巢式病例對(duì)照研究[31]發(fā)現(xiàn)，上消化道出血可以使冠心病病人發(fā)生心肌梗塞的風(fēng)險(xiǎn)增加2倍以上，尤其是在女性和年齡<65歲患者中。

基于此，目前諸多研究[32]建議，對(duì)于合并消化道出血者，推薦積極進(jìn)行內(nèi)鏡檢查評(píng)估和治療，并在內(nèi)鏡檢查治療后給予質(zhì)子泵抑制劑靜脈注射，可顯著減少再出血率、再次內(nèi)鏡治療或手術(shù)率，并降低最終死亡率。此外，亦有研究[33]采用CYP2C19基因多態(tài)性指導(dǎo)雙聯(lián)抗血小板治療，發(fā)現(xiàn)可顯著降低洗脫支架植入術(shù)后抗血小板治療過程中心腦血管不良事件、出血事件發(fā)生率，降低死亡率。

2 冠心病與貧血

諸多研究[1-12]發(fā)現(xiàn)ACS與貧血具有相關(guān)性，且貧血與臨床不良預(yù)后有關(guān)，會(huì)增加患者死亡率。冠心病或ACS患者住院期間出現(xiàn)的貧血被稱為醫(yī)院獲得性貧血(hospital-acquired anemia，HAA)。在Salisbury等[12]進(jìn)行的一項(xiàng)納入17 676例入院時(shí)無貧血的急性心肌梗塞病人的隊(duì)列研究中，醫(yī)院獲得性貧血總體患病率約為57%。同時(shí)，不同程度的貧血患病率也有所差別，輕微(Hb>11 g/dl)、中度(Hb 9～11 g/dl)及重度(Hb<9 g/dl)貧血的患病率分別是37%、15%和5%，院內(nèi)死亡率則隨貧血嚴(yán)重程度而逐漸升高。此外，研究[13-19]也發(fā)現(xiàn)，醫(yī)院獲得性貧血與患者6個(gè)月甚至1年的遠(yuǎn)期死亡率及心血管事件發(fā)病率增加有關(guān)，而且無論是持續(xù)性的貧血或是新發(fā)生的貧血，都會(huì)明顯增加不良事件發(fā)生率。

另一方面，貧血導(dǎo)致ACS患者有可能無法接受指南推薦的治療[34-35]。一項(xiàng)來自以色列的前瞻性研究[36]發(fā)現(xiàn)，由于考慮到出血風(fēng)險(xiǎn)，貧血患者接受冠脈造影術(shù)的比例明顯低于無貧血者(77% vs.91%,P<0.001)。而在這些接受了冠脈造影的貧血患者中，95%病例存在嚴(yán)重病變，且78%病人最終需要接受再通手術(shù)。再通手術(shù)能夠降低貧血的ACS患者30 d及1年死亡率。此外，研究[37-38]發(fā)現(xiàn)，貧血可能與患者梗塞區(qū)域再灌注后再通率有關(guān)。在一項(xiàng)納入3 804例進(jìn)行首次PCI治療的急性STEMI患者研究中發(fā)現(xiàn)，再灌注失敗組的血紅蛋白水平較再通組更低，血紅蛋白水平是再灌注失敗的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

因此，目前大多研究[18，34-35]均認(rèn)識(shí)到，貧血是ACS患者主要不良心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。消化道出血合并ACS的患者，低血紅蛋白水平就是死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[39]。但其病理生理機(jī)制卻不甚清楚[40]。一般理論認(rèn)為，患者貧血時(shí)為向機(jī)體最大限度供氧，會(huì)通過增加心率和每搏輸出量來增加心輸出量。同時(shí)低血壓導(dǎo)致兒茶酚胺釋放，RAS系統(tǒng)激活，引起心率進(jìn)一步增加。而冠脈血流灌注依賴于舒張期，心率增加，舒張期縮短，使冠狀動(dòng)脈血流量進(jìn)一步減少；同時(shí)，左心室高壓使心內(nèi)膜更容易發(fā)生缺血。在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化患者中，冠狀動(dòng)脈狹窄進(jìn)一步限制了冠狀動(dòng)脈流血量并減少心肌供氧量，導(dǎo)致心肌缺血加重。通過輸血增加血紅蛋白濃度有助于提高血液的氧氣運(yùn)載能力，但輸血也可能導(dǎo)致容量負(fù)荷過重，增加血栓事件發(fā)生率，可能會(huì)增加死亡率[7-8，14]。此外，貧血常伴隨急性或慢性免疫激活，也被稱為炎癥性貧血。Solomon等[41]研究發(fā)現(xiàn)，貧血會(huì)引起ACS患者外周循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞水平降低。因此其推測(cè)，在貧血情況下，心肌損傷所引起的炎癥反應(yīng)會(huì)使骨髓造血及內(nèi)皮祖細(xì)胞的動(dòng)員能力受到影響，從而導(dǎo)致血管修復(fù)能力降低。

綜上所述，貧血是ACS患者最常見的合并癥之一，對(duì)臨床結(jié)果有明顯影響，也是ACS患者非常重要的預(yù)后因素。

3 冠心病合并消化道出血輸血策略

針對(duì)重癥患者，尤其是心血管相關(guān)疾病患者，臨床輸血策略和指征的研究一直存在爭(zhēng)議[42-48]。但幾乎所有文獻(xiàn)認(rèn)為合并消化道出血限制性輸血策略優(yōu)于開放性輸血策略，可降低短期、長(zhǎng)期死亡率和再出血率等[43]，這也在相關(guān)指南中得到推薦[49]。而對(duì)于消化道出血合并冠心病的患者，則缺乏足夠證據(jù)。

一項(xiàng)納入了21 770例STEMI病例、基于5個(gè)隊(duì)列研究的Meta分析發(fā)現(xiàn)，輸注紅細(xì)胞懸液組病例在院死亡率、1年期死亡率、再次急診PCI率、再梗塞率、腦卒中發(fā)生率及心衰發(fā)生率均高于未輸血者[50]。同時(shí)，輸血組糖尿病、高血壓患病率較高，血紅蛋白水平為(8.5±0.1)g/dl。目前還不清楚導(dǎo)致這種結(jié)果的原因，這一結(jié)果也并不意味著輸注紅細(xì)胞是導(dǎo)致不良結(jié)局的單一因素，可能還需進(jìn)一步研究去明確其中機(jī)制。該研究也提到幾種可能的原因，比如，輸注庫存紅細(xì)胞可能會(huì)影響氧氣運(yùn)輸與組織交換，庫存血含有凝血前體活性因子可能會(huì)激活血小板，甚至?xí)档臀⒀h(huán)血流。

因此，關(guān)于ACS患者輸血的利弊一直存在著爭(zhēng)議。研究[51]認(rèn)為，ACS患者血紅蛋白水平<8 g/dl能夠從輸血中獲益，當(dāng)血紅蛋白水平>11 g/dl時(shí)輸血?jiǎng)t可能有害。而一項(xiàng)Meta分析[52]則提示，超過8 g/dl開放式輸血策略對(duì)于進(jìn)展期的ACS可能更為安全。也有研究[18]報(bào)道，以12 g/dl為截?cái)嘀档牟呗耘cSTEMI患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)。而另一項(xiàng)關(guān)于冠心病的薈萃分析也得出限制性輸血策略比開放性輸血策略存在更高在院死亡率和30 d死亡率[53]。開放性輸血策略可使心血管患者獲益更多。

盡管沒有足夠的證據(jù)來對(duì)冠心病合并消化道出血患者進(jìn)行指導(dǎo)輸血，但限制性輸血策略可減少紅細(xì)胞的使用量和接受輸血治療的人數(shù)，減少輸血相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)和并發(fā)癥。

由于這些研究多為回顧性觀察項(xiàng)研究，可能會(huì)受到選擇偏倚和混雜因素的影響。輸血的病人可能比不輸血的病人，或采取開放性輸血策略的病人比采取限制性輸血策略的病人病情更重且年齡更大。目前研究尚不能解釋臨床結(jié)果是否受到有輸血指征的潛在混雜因素影響。

4 小結(jié)

由于冠心病患者治療方式的特殊性，常出現(xiàn)消化道出血，缺血性心臟病患者出現(xiàn)消化道出血并引起貧血，是冠心病尤其是ACS患者短期和長(zhǎng)期死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。針對(duì)此類貧血患者的輸血策略，由于目前臨床研究的設(shè)計(jì)、研究人群及臨床終點(diǎn)事件的差異，無法對(duì)冠心病患者輸血的輸血閾值做進(jìn)一步推薦，更沒有相關(guān)證據(jù)對(duì)冠心病患者由于各種原因?qū)е碌南莱鲅獣r(shí)輸血的輸血閾值做相關(guān)推薦，因此需要進(jìn)一步大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來驗(yàn)證。對(duì)于進(jìn)一步的試驗(yàn)研究方法的設(shè)計(jì)，可能需要進(jìn)一步考慮到導(dǎo)致貧血的原因、輸血時(shí)患者的血紅蛋白水平、輸血量及輸血后患者的血紅蛋白濃度等。此外，在臨床工作中，醫(yī)生還應(yīng)根據(jù)患者個(gè)體情況，綜合評(píng)估患者輸血的獲益與風(fēng)險(xiǎn)以做出決定。