口腔扁平苔蘚與微生物感染的相關性研究進展*

高彩玲，顏家渝,,Δ，王 春，王定平，吳也可，梁 琴

1.成都中醫藥大學(成都 610075)；2.成都中醫藥大學附屬醫院(成都 610072)；3.廣安市中醫醫院(廣安 638600)；4.彭州市中醫醫院(彭州 611900)

口腔扁平苔蘚(oral lichen planus，OLP)是發生于口腔黏膜的慢性淺表性炎性疾病，發病率僅次于復發性口瘡[1]。目前，WHO已將其定義為癌前狀態疾病。OLP發病后,0.5～20年惡變率為0.4%～5.0%，常表現為口腔鱗狀細胞癌(oral squamous cell carcinoma,OSCC)[2]。人體及生存環境廣泛存在著各種微生物，微生物-人體處于動態平衡狀態，一旦平衡被打破可誘發多種疾病。研究[3]發現，幽門螺桿菌(helicobacter pylori,Hp)、白假絲酵母菌(candida albicans,CA)、丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)、人乳頭瘤病毒(human papillomavirus,HPV)等均可導致OLP發生。本文針對國內外有關OLP的發生與微生物感染間的關系進行綜述，旨在為OLP的預防、臨床治療提供可能行之有效的方法，提高OLP患者的生活質量。

1 HP

HP是一種微需氧菌，與多種消化道疾病的發生密切相關。口腔與食道相連亦屬消化道一部分。Hp最早又稱為幽門彎曲菌(campylobacter pylori,Cp)。20世紀末，Shames等[4]在牙菌斑中分離培養出Hp后，發現口腔也是Hp定植地方。Hp是條件致病菌，多引發胃腸道感染性疾病，因口腔與胃腸道在解剖學上緊密聯系，其可能在生存環境改變時通過相關機制引起口腔黏膜疾病[5]。佘楊楊等[6]對口腔內Hp感染與OLP相關性進行系統評價，納入7個符合條件的病例對照研究，將307例OLP患者與207例健康人群Hp感染情況進行對照發現，OLP患者比健康人群有更高的感染率，二者差異有統計學意義。呂樂樂等[7]進行Meta分析結論也與此相符。目前Hp檢測方法中，以免疫組織化學技術與PCR技術敏感性及特異性最高，呼氣試驗及血清抗體檢測存在假陽性或假陰性可能。Hp在感染過程中抗體的陽性窗口期不同是血清抗體檢測結果偏差的原因[8]。為提高試驗結果的準確性及可靠性，金早蓉等[9]根據Hp獨特的分布形式及定植規律采用PCR技術對OLP口腔內多部位采集的標本進行檢測，口腔內多處黏膜及牙菌斑采集標本中均檢測到Hp，并認為Hp與OLP的發生發展有一定關系。國外學者[10]通過PCR方法在50例口腔白斑、72例OLP標本中亦檢測到Hp的存在，而40例健康人中卻未檢測到。Hp感染后其致病性取決于宿主抵抗力與毒力致病因子。其中最強的兩種致病因子為CagA、VacA[11]。部分學者[12-13]采用多種方式對OLP患者中Hp抗體及其分泌的毒素因子抗體(CagA-IgG和VacA-IgG)進行檢測發現，OLP與Hp感染及其分泌的毒素CagA、VacA具有相關性。以上學者在探討OLP的發生與Hp的關系時雖采用不同部位或手段進行檢測，但均表明二者存在相關性。Hp感染相關性OLP的發生可能與其釋放的毒素有關，Hp引起OLP發生的機制仍需進一步明確，對于OLP的治療具有重要意義。

2 CA

當機體免疫力下降或免疫系統受到抑制時(如：抗生素治療、類固醇激素使用、糖尿病、艾滋病等)，CA會變成致病菌,通過吸附宿主細胞、逃避免疫、分泌毒性因子等程序造成宿主細胞損傷[14]。姚亞男等[15]按照納排標準篩選出13篇文獻，包括OLP患者1 073例,對照者766例,CA檢出率在OLP患者中更高(OR=2.30,95%CI:1.60～3.31,P<0.01)；將7篇對OLP進行臨床分型的報道進行分析發現，糜爛型OLP患者CA感染易感率高于非糜爛型OLP(OR=10.12,95%CI:4.05～25.28,P<0.01)；因此認為OLP與CA感染相關且在糜爛型OLP中更為明顯。馬海英[16]也認為CA與OLP有關，并與受損面積程度呈正相關(P<0.05)。林姬艷[17]在排除近3個月使用過抗生素或抗真菌藥物的OLP患者后，運用含漱濃縮培養法將100例OLP患者與100例健康人的含漱液收集后進行培養發現，OLP患者的CA檢出率為34%，正常人為17%(P<0.05)。OLP的一線藥物--激素類藥物也有引起CA感染的不良反應。研究[18]表明激素類藥物的使用會引起口腔內CA復制率增高，但與疾病臨床表現無關。在另一對口腔癌前病變(包括OLP)和口腔惡性腫瘤中念珠菌檢測的15項研究進行薈萃分析發現CA并不會增加OLP的發生[19]。CA感染與OLP的發生是否具有因果關系尚存在一定爭議，不同研究中納入排除標準不同，取材及檢測方法各異，尚待更規范的試驗方案制定進一步研究二者間可能存在的聯系。

3 HCV

HCV是我國常見的慢性傳染性肝炎病毒之一。該病毒屬于黃病毒科肝炎病毒屬，在我國以HCV 1b和2a兩種基因型發病率最高。HCV在入侵人體后引發機體免疫應答，通過細胞毒性T淋巴細胞殺傷病毒感染靶細胞，從而造成肝病變[20]。學者[21]通過對口腔扁平苔蘚與HCV感染關系進行系統回顧和Meta分析，納入1 807例OLP和2 519例對照者，對樣本血清中抗HCV抗體的流行率進行檢查發現，OLP與HCV感染相關，且在OLP患者中進行HCV篩查非常必要。

研究[22]發現持續的HCV感染是OLP發生的首要危險因素，其次是低蛋白血癥和吸煙(3個因素的調整后的比值分別為6.58、3.53和2.58)。Carrozzo等[23]研究中也發現當地OLP組中HCV抗體的檢出率(27.1%)顯著高于對照組，HCV感染在糜爛型OLP患者中的發生率高于非糜爛型OLP患者，認為HCV可能是該地區肝病患者OLP的主要致病因素。在Nagao[24]后期研究中，對7例OLP伴HCV感染患者進行無干擾素的DAA治療24周后，7例OLP口腔癥狀完全消失，其中4例OLP和皮膚LP病灶消失，7例中有3例在持續病毒學應答后好轉，7例患者均未出現全身性不良反應。也有部分學者[25-26]認為OLP與HCV感染間不存在因果關系，其中有學者[27]用逆轉錄PCR檢測143例經病理檢查確診的OLP患者(試驗組)和109例健康人群(對照組)血清中HCV RNA的表達，并對檢測數據進行分析，OLP與HCV感染間無相關性。大量研究表明OLP的發生與HCV感染有相關性，而個別研究結果差異，可能與HCV感染地域分布差異有關。對于通過抗HCV治療改善OLP癥狀及體征的研究報道較少，且樣本含量小，暫不定論其療效的可靠性，但為今后研究提供了新思路。

4 HPV

HPV侵及皮膚及黏膜上皮可引起癌前病變。HPV在宮頸癌中報道及研究較多，經研究[28]發現其感染可能也與口腔癌的發生有關。HPV在口腔潛在惡性疾病和癌癥中發現高流行，研究[29]表明HPV在口腔癌中總感染率達到了52%，其中HPV-16感染率42%，HPV-18感染率22%，HPV-16/18重疊感染率為11%。Ma等[30]對835例OLP患者和734例對照者進行Meta分析，發現HPV感染和OLP間有顯著相關性，二者相關性在地理及種群上差異有統計學意義。OLP已被WHO定義為癌前狀態疾病，因此有學者[31]就HPV感染與OLP癌變的相關性進行研究，該研究采用雜交捕獲法(HC-Ⅱ)對12例健康者和243例口腔黏膜疾病(包括OLP、口腔鱗癌、口腔黏膜白斑伴上皮單純增生/上皮異常增生等)患者的口腔黏膜細胞標本發現，HPV感染率在OLP患者中明顯高于口腔黏膜白斑和口腔鱗癌患者，HPV感染者更易發生OLP，但其能否誘發OLP癌變尚不清楚。在另一研究中探討OLP和惡性轉化型OLP(MT-OLP)組織中p16和HPV16/18(E6)表達發現，與正常口腔黏膜相比，OLP和MT-OLP中p16和HPV16/18(E6)蛋白表達增加，p16的表達與HPV感染OLP/OLP惡性病變有關(P<0.001)，HPV16/18可能誘發OLP的發生，甚至引發癌變[32]。HPV感染OLP的發生可能具有相關性，但是否可引起OLP癌變相對較少，需進一步進行相關研究證實。

5 其他感染

有學者[33-34]對36例OLP患者白細胞、血漿、唾液及病損區脫落細胞、非病損區脫落細胞和病灶組織中的人類皰疹病毒(human herpes virus,HHV)-5～8型進行檢測，發現HHV-5與OLP的發病有關，HHV-6/7與OLP的發病關系不明確，HHV-8與OLP無關。國外學者[35]運用巢式PCR對OLP患者與非OLP口腔黏膜疾病病變組不同樣本(組織標本、唾液、脫落細胞、血漿)中進行EB病毒(Epstein-Barr Virus,EBV)檢測，并未發現EBV與OLP有相關性。劉鐵軍等[36]通過檢測100例OLP組與60例正常對照組血清中TP、HIV抗體的表達情況，發現梅毒螺旋體(treponema pallidum,TP)與HIV感染對OLP發病無影響。關于HHV、TP、EBV、HIV與OLP的相關性研究較少，需更多相關研究來支持。

6 小結

關于目前研究表明，OLP的發生與Hp、HCV、HPV感染相關性可能較大，與CA感染是否具有因果關系需進一步研究證實；HHV、TP、EBV、HIV感染的少量報道中未證實其與OLP具有相關性。OLP的癌變是否與微生物尤其是HPV感染相關，尚無定論。在OLP的臨床治療中，已有研究證明針對感染因素進行對因治療可取得較好臨床療效，尤其是對HCV感染相關性OLP的治療中，單純抗HCV治療可達到OLP的完全臨床緩解。因此，對多種微生物感染而導致的OLP進行針對病原體的抗感染治療，可能成為微生物感染相關性OLP的一個有效治療方法，從而提高OLP患者的臨床療效及生活質量。在未來的研究中，還需對OLP與微生物感染的關系及致病機制進行深入研究，為OLP的預防及臨床診治提供可靠依據。