應用生長抑素與泮托拉唑聯合治療肝硬化合并上消化道出血患者的療效及安全性分析*

黃曉麗，馮凱祥

綿陽市中心醫院 消化內科(綿陽 621000)

肝硬化屬慢性進行性彌肝臟病變，在肝細胞廣泛變性、壞死基礎上，表現出纖維性組織彌漫性增生，發展出結節與假小葉，破壞正常血管及肝小葉結構功能[1]，是各種慢性肝病中晚期的共同演進階段。上消化道出血(upper gastrointestinal bleeding，UGIB)作為肝硬化的最常見并發癥，多由門靜脈高壓引發嚴重的食管胃靜脈曲張所致，由于起病急驟且病情危重，及時采取有效的治療措施至關重要。目前臨床保守治療靜脈曲張性UGIB多以門靜脈降壓藥物為核心，其中血管加壓素、生長抑素及其類似物尤為常用，但由于血管加壓素及其類藥物收縮內臟血管時可引發心血管受累，其安全性一度受到質疑[2]，生長抑素及其類似物則憑借對腹腔局部血管收縮作用，在近年來備受內科臨床關注。質子泵抑制劑(PPI)則通常應用于消化性潰瘍等非靜脈曲張因素引起的UGIB[3]，通過抑制胃酸分泌，避免消化道黏膜持續受損，并為凝血反應提供適宜酸堿度，進而達到止血目的，盡管理論上也能緩解靜脈曲張性UGIB，但其對患者肝功能是否造成損害仍有待確證。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2015年1月至2017年12月綿陽市中心醫院收治的138例肝硬化合并UGIB患者為研究對象，按照隨機數字表法分為試驗組與對照組，每組69例。納入標準：1)符合肝硬化及UGIB相關診斷標準者[4]；2)年齡≥18歲者；3)經醫院倫理委員會批準，并自愿簽署知情同意書。排除標準：1)診斷為腫瘤、胃腸道潰瘍、糜爛性胃炎等非靜脈曲張因素引發UGIB者；2)此前已采取其他任何干預措施；3)對研究內藥物有過敏反應；4)符合急診內鏡治療指征；5)妊娠期或哺乳期婦女。兩組性別、年齡、癥狀、Child-Pugh肝功能分級[5]、鏡下曲張靜脈條數、靜脈曲張分級[4]等一般臨床資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性(表1)。

表1 兩組一般臨床資料比較(n=69)

1.2 方法

所有患者確診后均實施常規血容量補充、抗感染及電解質糾正等基礎治療措施，并予注射用生長抑素(武漢華龍)，首次給予0.25 mg緩慢靜脈推注，視情況給予0.25 mg/h維持靜脈滴注，直至確認出血癥狀緩解后，繼續給藥72 h預防再出血。試驗組在上述基礎上，聯合注射用泮托拉唑鈉(揚子江藥業)靜滴40 mg/次，1次/12 h。

1.3 觀察指標

于治療前及治療后24、48、72 h，常規抽取患者靜脈血樣，低溫下凝血30 min并充分離心，提取上清并通過人超敏C反應蛋白(hsCRP)、血紅蛋白(Hb)試劑盒，經由酶聯免疫吸附試驗(ELISA)測定其在血清中的水平；UGIB危急程度評估采用Glasgow-Blatchford評分系統(GBS)[6]，通過對收縮壓、血尿素氮、血紅蛋白水平及相關臨床表現進行評估，分值區間為0～23分，分數越高則提示為危急程度越大。治療效果評估參考相關指南建議的標準[7]，顯效：48 h內急性癥狀消失；好轉：72 h內急性癥狀緩解，未見生命體征波動；無效：72 h后急性癥狀仍存在，生命體征不穩定；治療有效率=顯效比率+好轉比率。觀察患者轉歸指標及療程內藥物不良反應發生情況。

1.4 統計學方法

數據均采用SPSS19.0進行分析。定性資料采取例數(%)描述，組間比較采用2檢驗或Fisher確切概率法；有序分類變量采用秩和檢驗；定量資料采用均數±標準差描述，；不同時間測量數據采用重復測量方差分析。檢驗水準α除特別說明外均設定為0.05。

2 結果

2.1 治療效果比較

治療72 h后，試驗組治療效果優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)(表2)。

2.2 急性時相反應程度比較

重復測量方差分析結果顯示，兩組治療前后血清hsCRP水平在時間、組間、時間×組間交互效應下比較差異有統計學意義(P<0.05)。治療前，兩組血清hsCRP水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后24、48、72 h，兩組血清hsCRP水平均較治療前明顯下降，且試驗組明顯低于同期對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)(表3)。

表3 兩組治療前后血清hsCRP水平比較

2.3 UGIB危急程度比較

重復測量方差分析結果顯示，兩組治療前后GBS評分在時間、組間、時間×組間交互效應下比較差異有統計學意義(P<0.05)。治療前，兩組GBS評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后24、48、72 h，兩組GBS評分均較治療前有明顯下降，且試驗組明顯低于同期對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)(表4)。

表4 兩組治療前后GBS評分結果比較(分，

2.4 Hb水平比較

重復測量方差分析結果顯示，兩組治療前后Hb水平在時間、組間、時間×組間交互效應下比較差異有統計學意義(P<0.05)。治療前，兩組Hb水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后24、48、72 h，試驗組Hb水平均較治療前無明顯變化(P>0.05)，但均明顯高于同期對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)(表5)。

表5 兩組治療前后Hb水平比較

2.5 轉歸情況比較

試驗組輸血量、止血時間、BUN恢復正常時間、轉內鏡治療比例及住院時間均明顯少于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，但兩組二次出血比例差異無統計學意義(P>0.05)(表6)。

表6 兩組轉歸指標比較

2.6 藥物不良反應發生情況比較

療程內，兩組惡心嘔吐、眩暈嗜睡等各項藥物不良反應發生率比較差異均無統計學意義(P>0.05)(表7)。

表7 兩組藥物不良反應發生率比較[n(%)，n=69]

3 討論

肝硬化引發UGIB多由食管胃靜脈曲張、門靜脈高壓性胃病及肝源性胃病等因素協同導致[8]，是目前臨床公認導致肝硬化患者死亡的主要因素之一。有研究[9]報道，肝硬化發生后，門靜脈壓力維持在高水平，體靜脈回心血流受阻，從而代償性建立起門-體側支循環系統以確保血流通暢，其位置多分布于胃底、臍周圍等部位，但由于該系統與腔靜脈吻合處管徑較細小，血流增大時可產生靜脈曲張，一旦超過血管彈性限度，可導致破裂出血。生長抑素及其類似物作為多肽類激素，主要作用靶點位于下丘腦及腹腔內臟血管，可通過收縮局部血管平滑肌，減少門靜脈側循環流量并降低門靜脈血管壓，對緩解食管胃靜脈曲張有積極意義。本研究結果顯示，兩組患者的血清hsCRP水平及GBS評分均隨療程進展而表現出明顯降低，且試驗組降低幅度更大，其差異均有統計學意義，這表明生長抑素能通過調節血流量緩解門靜脈高壓，進而阻斷血流通過胃底靜脈返回心臟的渠道，從而達到止血目的。有關研究[10]在治療重癥急性胰腺炎中也采用該方案，認為可有效抑制急性時相反應及過度炎癥反應，從側面證實其對神經內分泌功能調節的改善作用，及對維護患者生命體征穩定的重要意義。

門靜脈高壓可導致上消化道黏膜微循環障礙而產生瘀血，血容量減少且氧供不足，可造成局部組織缺氧并堆積代謝產物，黏膜受損嚴重[11]；此外肝臟激素滅活能力下降，隨之而來的內分泌調節失代償發生后，胃泌素及組胺分泌量增多[12]，可促使胃部腺體大量分泌胃酸，營造酸性環境并激發胃蛋白酶消化分解活性，加重黏膜損害。相關研究表明，因乙肝病毒具有泛嗜性，乙型肝炎相關肝硬化患者胃黏膜上皮細胞內通常沉積有乙肝抗原-抗體的免疫復合物[13]，可一定程度削弱胃黏膜屏障功能，加之免疫功能發生紊亂，為幽門螺桿菌入侵創造條件，對潰瘍、黏膜出血及穿孔等病變形成有較強促進作用。本研究中，試驗組經過生長抑素聯合泮托拉唑治療后，Hb水平持續保持穩定，且其治療效果明顯優于對照組，提示聯合方案能有效抑制胃酸分泌，減輕胃酸及活化的胃蛋白酶靜脈曲張破裂處的持續侵蝕，一定程度促進止血進程。有研究[14]提出，泮托拉唑與艾司奧美拉唑、奧美拉唑等PPI藥物機制相仿，均可代謝為次磺酰胺，并與胃壁腺體細胞分泌小管表面質子泵的半胱氨酸殘基結合，抑制質子外排以抑制胃酸生成，在食管反流等胃酸相關疾病治療方面有極高臨床價值。本研究還發現，試驗組輸血量、止血時間、BUN恢復正常時間、轉內鏡治療例數及住院時間均明顯少于對照組，但兩組二次出血例數及各項藥物不良反應發生率比較差異均無統計學意義，這證實在生長抑素治療基礎上加用泮托拉唑可加快肝硬化合并UGIB患者癥狀轉歸，且并未增加藥物不良反應發生風險，本研究所發現的不良反應程度均相對輕微且持續時間短，并未實施干預手段便可自行緩解，可成為該方案安全性的良好佐證。高成廣等[15]認為，酸性環境不利于血液凝固，pH<6.0時血小板可發生解聚，而pH<4.0纖維蛋白血凝塊可完全溶解，故治療UGIB的抑酸治療措施必不可少，可有助于穩定凝血機制并及時阻斷胃液損壞出血創面，減少出血量并降低失血性休克發生風險。

綜上所述，生長抑素聯合泮托拉唑治療肝硬化合并UGIB效果較突出，且能減弱患者急性時相反應，改善胃液酸堿度，降低UGIB危急程度，且方案安全性良好，有利于加快患者預后轉歸進程。