2型糖尿病與睡眠障礙

蔡 璇，程 寧，呼延天如，崔素穎，鐵 璐

(1. 北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系，北京 100191；2. 北京大學(xué)人民醫(yī)院，北京 100044)

糖尿病是一種臨床常見(jiàn)的代謝性疾病。國(guó)際糖尿病聯(lián)盟預(yù)計(jì)2040年全球?qū)⒂?.42億糖尿病患者，其中85%～95%為2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)[1]。糖尿病發(fā)病率的急劇升高與不健康的飲食及生活習(xí)慣、吸煙和肥胖等密切相關(guān)，研究表明睡眠障礙也應(yīng)被視為一個(gè)重要的危險(xiǎn)因素。

睡眠障礙指睡眠時(shí)間不足或睡眠中存在異常問(wèn)題，包括入睡困難、惡夢(mèng)、早醒、片段化睡眠、晝夜節(jié)律失調(diào)、睡眠呼吸障礙等。多項(xiàng)研究證明，睡眠障礙和糖尿病之間存在一種雙向關(guān)系：一方面，T2DM患者的睡眠問(wèn)題遠(yuǎn)多于非糖尿病患者；另一方面，睡眠障礙也會(huì)增加糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)，或者影響血糖水平，使病情進(jìn)一步惡化[2,3]。

1 睡眠障礙對(duì)T2DM的影響

睡眠過(guò)程主要分為非快眼動(dòng)睡眠和快眼動(dòng)睡眠，前者即所謂深睡眠，占睡眠總時(shí)長(zhǎng)的15%～20%。深睡眠階段人體的交感神經(jīng)興奮性降低，迷走神經(jīng)興奮性增高，表現(xiàn)為心率減慢、血壓降低、生長(zhǎng)激素釋放增加、大腦的葡萄糖利用率降低、下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic pituitary adrenal，HPA)軸的活性被抑制。而睡眠障礙會(huì)導(dǎo)致夜間交感神經(jīng)系統(tǒng)活性升高、腎上腺皮質(zhì)分泌增多，使機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性降低[4]。目前研究顯示，睡眠時(shí)間和睡眠質(zhì)量均與T2DM相關(guān)。

1.1 睡眠時(shí)間與T2DM近期多項(xiàng)Meta分析顯示，睡眠時(shí)間與糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈“U型”關(guān)系，每日7～8 h的風(fēng)險(xiǎn)最低，過(guò)短或過(guò)長(zhǎng)的睡眠均會(huì)導(dǎo)致患病風(fēng)險(xiǎn)增加[5-7]。進(jìn)行4晚睡眠剝奪的成年人，外周脂肪組織的胰島素敏感性比對(duì)照組減少了約30%[8]。此外，睡眠時(shí)間異常也會(huì)影響晝夜節(jié)律，而睡眠晝夜節(jié)律在調(diào)節(jié)胰島素分泌及胰島素敏感性中也發(fā)揮重要作用[9]。

1.2 睡眠質(zhì)量與T2DM睡眠呼吸障礙是一種嚴(yán)重影響睡眠質(zhì)量的慢性疾病，其中阻塞型睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)的發(fā)病率最高，其特征是睡眠時(shí)間歇性部分或完全的上氣道阻塞，導(dǎo)致低氧血癥、高碳酸血癥，甚至激醒。OSA使睡眠片段化，深睡眠比例下降，影響糖代謝、胰島素敏感性和胰島β細(xì)胞的功能[10]。有研究發(fā)現(xiàn)，OSA患者的糖尿病發(fā)病率有所增加，而糖尿病患者的OSA患病率也高于常人[11]。睡眠呼吸障礙還會(huì)影響血糖穩(wěn)態(tài)，血糖波動(dòng)過(guò)大會(huì)使糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生率明顯升高。

持續(xù)氣道正壓通氣可以使患者在睡眠期間保持上氣道開(kāi)放，避免呼吸暫停的發(fā)生。該治療不僅能減少睡眠片段化和其他睡眠異常，而且可以維持血糖平衡，明顯提高合并有OSA的T2DM患者的胰島素敏感性，降低患者的HbA1c[12]。

2 睡眠影響T2DM的機(jī)制

2.1 交感神經(jīng)系統(tǒng)研究顯示，睡眠剝奪后，血清和尿中去甲腎上腺素和腎上腺素水平均有所增高，從而促進(jìn)糖異生，導(dǎo)致血糖升高[13]。從機(jī)制上看，睡眠障礙會(huì)導(dǎo)致自主神經(jīng)系統(tǒng)節(jié)律紊亂、低氧血癥、高碳酸血癥等，引起交感神經(jīng)系統(tǒng)的過(guò)度激活，抑制胰島素分泌，同時(shí)減少胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取。

2.2 HPA軸睡眠剝奪會(huì)影響HPA軸，使體內(nèi)皮質(zhì)醇、腎上腺素等胰島素拮抗激素的分泌增加[14]，導(dǎo)致外周組織對(duì)胰島素的敏感性下降。交感神經(jīng)系統(tǒng)也會(huì)刺激HPA軸，從而影響血糖水平。

2.3 食欲睡眠障礙可以間接通過(guò)改變食欲，影響T2DM的發(fā)生。睡眠不足或睡眠質(zhì)量差會(huì)影響多種調(diào)節(jié)食欲的激素分泌，包括抑制食欲的瘦素、胰島素和增加食欲的胃饑餓素、食欲素等[15,16]。瘦素可以下調(diào)胰島素的基因轉(zhuǎn)錄和分泌，提高周圍組織對(duì)胰島素的敏感性。胃饑餓素主要向下丘腦傳遞刺激食欲的信號(hào)，通過(guò)增加交感神經(jīng)活性來(lái)減輕飽腹感，此外，還會(huì)促進(jìn)脂肪形成、抑制脂肪分解、減少能量消耗，引起肥胖和胰島素抵抗。食欲素通過(guò)活化交感神經(jīng)系統(tǒng)，增加肝糖原的合成，并促進(jìn)骨骼肌和棕色脂肪組織攝取利用葡萄糖。食欲素缺乏會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激增強(qiáng)，引起肝胰島素信號(hào)傳導(dǎo)障礙和糖異生異常[17]。

2.4 褪黑激素褪黑激素是由哺乳動(dòng)物松果體產(chǎn)生的一種胺類激素，其分泌主要受晝夜節(jié)律調(diào)控，交感神經(jīng)興奮會(huì)導(dǎo)致其釋放減少。褪黑激素可調(diào)節(jié)胰島素分泌，改善胰島素活性[18]。短睡眠和睡眠障礙者體內(nèi)褪黑激素合成和分泌紊亂，導(dǎo)致T2DM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯升高[19]。

褪黑素還能提高血清脂聯(lián)素的水平[20]，而脂聯(lián)素是肝和外周組織的胰島素敏化劑[21]。褪黑素及其代謝物也是有效的自由基清除劑，其抗氧化和抗炎作用可以改善β細(xì)胞功能障礙、減少β細(xì)胞凋亡。

3 T2DM影響睡眠

睡眠受多種因素影響，糖尿病導(dǎo)致睡眠障礙的病因機(jī)制十分復(fù)雜。在糖尿病發(fā)展過(guò)程中，會(huì)出現(xiàn)多系統(tǒng)功能紊亂或器官損害，致使睡眠調(diào)控機(jī)制失衡。首先，糖尿病可影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)，引起自主神經(jīng)功能紊亂，影響患者睡眠[22]；其次，糖尿病加重內(nèi)分泌系統(tǒng)的紊亂，HPA軸功能亢進(jìn)是已知的導(dǎo)致睡眠障礙的因素[23]；另外，T2DM中高血糖、代謝性炎癥、胰島素抵抗等多種因素導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變[24]，這種慢性并發(fā)癥也是造成睡眠障礙的重要原因。T2DM還與肥胖密切相關(guān)，肥胖易導(dǎo)致OSA和其他睡眠障礙。

此外，降糖藥物使用過(guò)量或攝食過(guò)少時(shí)，患者夜間可能會(huì)出現(xiàn)低血糖，交感神經(jīng)興奮而導(dǎo)致患者驚醒；高血糖會(huì)導(dǎo)致滲透性利尿作用增強(qiáng)，排尿頻率增加；糖尿病作為一種慢性疾病，易導(dǎo)致焦慮、抑郁等精神心理障礙，引起睡眠質(zhì)量下降。

4 結(jié)語(yǔ)

糖尿病與睡眠相互影響，T2DM患者睡眠障礙發(fā)生率較高，而睡眠障礙也會(huì)對(duì)血糖控制產(chǎn)生不良影響(Fig 1)。故在治療上，一方面，改善睡眠質(zhì)量、優(yōu)化睡眠時(shí)間可以減輕胰島素抵抗、穩(wěn)定血糖水平；另一方面，T2DM患者病情的緩解可改善機(jī)體代謝，提高睡眠質(zhì)量。現(xiàn)階段關(guān)于T2DM患者睡眠的研究仍處于探索期。目前進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)有一些不足之處：首先，問(wèn)卷評(píng)價(jià)雖簡(jiǎn)單易行，但無(wú)法保證真實(shí)客觀性；多導(dǎo)睡眠圖是確診睡眠障礙的最佳標(biāo)準(zhǔn)，但價(jià)格昂貴、操作復(fù)雜。其次，進(jìn)行抽樣調(diào)查時(shí)，睡眠時(shí)間過(guò)長(zhǎng)的參與者比例很小，易受偶然因素的影響；另外，關(guān)于未成年糖尿病患者的研究還比較少。隨著T2DM患病人數(shù)的激增，改善患者癥狀、提高生活質(zhì)量迫在眉睫，通過(guò)改善睡眠延緩病情惡化的研究應(yīng)當(dāng)成為焦點(diǎn)。此外，關(guān)于糖尿病和睡眠障礙的機(jī)制尚不清楚，需要進(jìn)一步的探索。而以上的論述提示，臨床工作者在關(guān)注藥物及飲食、運(yùn)動(dòng)管理的同時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)患者睡眠狀況的干預(yù)，良好的睡眠可能成為改善病情的關(guān)鍵所在。

Fig 1 Glycemic control affected by sleep

① The hypothalamus secrets corticotropin releasing hormone(CRH), stimulating pituitary secretion of adrenocorticotropic hormone(ACTH). ACTH promotes adrenal secretion of cortisol, affecting the secretion and function of insulin. ② Under circadian regulation, hypothalamus affects the autonomic nervous system, regulating the secretion of cortisol. ③ The pineal glands secrete melatonin, increasing the secretion and function of insulin by directly acting on islet cells or by decreasing circulating free fatty acid levels. ④ Adipocytes produce leptin, regulating insulin secretion and improving the surrounding tissue on insulin sensitivity. ⑤ Ghrelin, secreted by the stomach, along with leptin regulate appetite, affecting the body′s intake of calories.