不同麻醉方法對(duì)結(jié)直腸癌根治術(shù)患者術(shù)后早期細(xì)胞免疫功能的影響

葉克平 葉琦剛 王文偉 王以瑞 鄭芝 李梅

癌癥是當(dāng)今世界三大致死性疾病之一，目前對(duì)早期癌癥患者，手術(shù)切除術(shù)是最主要的治療手段。腫瘤患者的細(xì)胞免疫功能普遍低下，外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平和NK細(xì)胞活性均顯著下降，同時(shí)手術(shù)創(chuàng)傷對(duì)機(jī)體免疫功能也有影響，創(chuàng)傷程度與淋巴細(xì)胞及其亞群變化存在相關(guān)性；且麻醉方法和常用的鎮(zhèn)痛藥或鎮(zhèn)靜藥又對(duì)腫瘤患者的免疫功能造成不同程度的影響[1]。因此，對(duì)惡性腫瘤患者而言，選擇合理的麻醉藥物與技術(shù)手段，既可最大限度抑制手術(shù)創(chuàng)傷，又能盡量縮小對(duì)細(xì)胞免疫功能的影響。但這方面的研究還不夠深入。為此，筆者觀察了4種不同麻醉方法對(duì)結(jié)直腸癌根治術(shù)患者細(xì)胞免疫功能的影響，以期為臨床麻醉方法的選擇提供參考。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選擇本院2017年2月至2018月8月?lián)衿谛薪Y(jié)直腸癌根治術(shù)患者80例，男53例，女27例，年齡47～86（73±7）歲，體重 43～78（61±5）kg，ASA 分級(jí)Ⅰ或Ⅱ級(jí)。其中腹腔鏡輔助下結(jié)直腸癌根治術(shù)59例，開腹結(jié)直腸癌根治術(shù)21例。排除術(shù)前心肺肝腎等嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病、凝血功能異常、穿刺部位感染、代謝與內(nèi)分泌異常，如糖尿病、皮質(zhì)醇增多癥等及術(shù)中大出血（失血量＞500ml）患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為七氟醚吸入麻醉組（S組）、全憑靜脈麻醉組（V組）、硬膜外復(fù)合全憑靜脈麻醉組（E組）和腹橫肌平面加腹直肌鞘阻滯復(fù)合全憑靜脈麻醉組（T組），每組各20例。4組患者一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。本研究已獲本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并與患者簽署知情同意書。

表1 4組患者一般資料的比較

1.2 方法 術(shù)前患者常規(guī)禁食8h、禁飲4h，無(wú)麻醉術(shù)前用藥。所有患者入手術(shù)室后，監(jiān)測(cè)心電圖（ECG）、無(wú)創(chuàng)動(dòng)脈血壓（NIBP）、脈搏血氧飽和度（SpO2）；局麻下行頸內(nèi)靜脈和橈動(dòng)脈穿刺置管，監(jiān)測(cè)中心靜脈壓（CVP）和有創(chuàng)動(dòng)脈血壓（IBP）及腦電雙頻指數(shù)（BIS）值。所有麻醉操作均由同一位麻醉醫(yī)生完成，術(shù)中根據(jù)BIS值調(diào)節(jié)麻醉深度，維持于40～60。術(shù)畢均采用博創(chuàng)電子泵靜脈自控鎮(zhèn)痛（PCIA：布托啡諾0.15mg/kg+0.9%氯化鈉液注射液稀釋至100ml，負(fù)荷劑量4ml，背景劑量2ml/h，單次按壓劑量0.5ml，鎖定時(shí)間15min）。各組麻醉處理如下：（1）S組：患者靜脈注射丙泊酚（北京費(fèi)森尤斯卡比醫(yī)藥有限公司，規(guī)格 10ml∶200mg）1.5～2.5mg/kg、舒芬太尼（Eurocept BV Trapgans 5 1244 BL Ankeveen，規(guī)格：1ml∶75μg）0.4μg/kg和順式阿曲庫(kù)銨（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格10mg/支）0.2mg/kg快速誘導(dǎo)，氣管插管后間歇正壓機(jī)控呼吸，吸入1～1.3 MAC七氟醚，每間隔50min靜脈注射舒芬太尼5～10μg、順式阿曲庫(kù)銨 0.04mg/kg維持麻醉。（2）V組：誘導(dǎo)同S組。麻醉維持：泵注丙泊酚3～9mg/（kg·h）和瑞芬太尼（宜昌人福醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格1mg/支）0.2～0.5μg/（kg·min），每間隔50min靜脈注射舒芬太尼5～10μg、順式阿曲庫(kù)銨 0.04mg/kg維持麻醉。（3）E組：患者左側(cè)臥位，選擇支配手術(shù)切口中心的椎間隙行硬膜外穿刺置管，給予1.5%利多卡因3ml試驗(yàn)劑量，誘導(dǎo)后給予0.375%羅哌卡因（江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司，規(guī)格 10ml∶100mg）4～10ml；麻醉誘導(dǎo)同 S 組。麻醉維持：泵注丙泊酚3～9mg/（kg·h）和瑞芬太尼0.2～0.5μg/（kg·min），間隔1h硬膜外推注0.375%羅哌卡因3～5ml，每間隔 50min 靜脈注射舒芬太尼 5～10μg、順式阿曲庫(kù)銨0.04mg/kg維持麻醉。（4）T組：麻醉誘導(dǎo)同S組。誘導(dǎo)后B超下行雙側(cè)腹橫肌平面加腹直肌鞘阻滯，各阻滯點(diǎn)給予0.375%羅哌卡因10～15ml，總量不超過(guò)200mg；維持麻醉同V組。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察記錄各組患者的手術(shù)時(shí)間、失血量。分別于手術(shù)前1d清晨（T0）、手術(shù)結(jié)束離開麻醉復(fù)蘇室前 5min（T1）、術(shù)后 24h（T2）、術(shù)后 48h（T3）、術(shù)后 72h（T4）、術(shù)后 96h（T5）抽取靜脈血 5ml，應(yīng)用流式細(xì)胞儀檢測(cè)血液 NK 細(xì)胞水平、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平。并觀察患者T1～T5時(shí)點(diǎn)運(yùn)動(dòng)視覺模擬評(píng)分（VAS）。運(yùn)動(dòng)VAS評(píng)分包括要求患者作咳嗽、深呼吸動(dòng)作時(shí)疼痛評(píng)分（采用十分制方式計(jì)分）。運(yùn)動(dòng)VAS評(píng)分與血液標(biāo)本檢測(cè)分別由不知情的1位麻醉護(hù)士和檢驗(yàn)技師完成。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，多組間比較采用單因素方差分析,兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)，組內(nèi)不同時(shí)點(diǎn)比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 4組患者手術(shù)類型、手術(shù)時(shí)間及術(shù)中出血量的比較 4組患者手術(shù)類型、手術(shù)時(shí)間及術(shù)中出血量比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。

2.2 4組患者不同時(shí)點(diǎn)NK細(xì)胞水平比較 與T0相比，T1、T2、T3時(shí) 4 組的 NK 細(xì)胞百分比明顯低于 T0，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），而T4和T5時(shí)4組的NK細(xì)胞百分比與T0差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與S組和V組相比，T組和E組在T1、T2、T3時(shí)NK細(xì)胞百分比均明顯高于S組和V組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），而V組與S組相比、T組和E組相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；T0、T4、T5時(shí)NK細(xì)胞百分比各組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見表3。

表2 4組患者手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量及手術(shù)類型比較

2.3 4 組患者不同時(shí)點(diǎn) CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平比較 與 T0相比，T1、T2時(shí) 4組及 T3時(shí) T組和 E組的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平明顯低于 T0，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而T3時(shí)S組和V組及T4和 T5時(shí)4組的 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平與 T0差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與 S 組和 V 組相比，T 組和 E 組在 T1、T2、T3時(shí) CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均明顯高于S組和V組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），而V組與S組相比、T組和E組相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；T0、T4、T5時(shí) CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平各組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見表 4。

表3 4組患者不同時(shí)點(diǎn)NK細(xì)胞水平比較（%）

表 4 4 組患者 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平比較

2.4 4組患者術(shù)后不同時(shí)點(diǎn)運(yùn)動(dòng)VAS評(píng)分比較 E組和T組患者在T1、T2、T3時(shí)點(diǎn)運(yùn)動(dòng)VAS評(píng)分明顯低于S組和V組（均P＜0.05），E組較T組評(píng)分低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；T4、T5時(shí)點(diǎn)各組間活動(dòng)VAS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，S組與V組比較，各時(shí)點(diǎn)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見表5。

表5 4組患者術(shù)后不同時(shí)點(diǎn)運(yùn)動(dòng)VAS評(píng)分比較（分）

3 討論

近年來(lái)，我國(guó)的惡性腫瘤發(fā)病率及死亡率呈上升趨勢(shì)。腸道惡性腫瘤是當(dāng)前常見的惡性腫瘤之一，手術(shù)切除是早期腸道惡性腫瘤最主要的治療措施[2]。惡性腫瘤患者的細(xì)胞免疫功能普遍低下，外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平和NK細(xì)胞活性均顯著下降。同時(shí)，腸道惡性腫瘤根治術(shù)手術(shù)創(chuàng)傷較大，手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)，對(duì)機(jī)體免疫功能也存在影響，創(chuàng)傷程度與淋巴細(xì)胞及其亞群改變存在相關(guān)性[3]；有研究顯示惡性腫瘤手術(shù)的免疫抑制高峰發(fā)生在術(shù)后2d內(nèi)，正如本研究結(jié)果顯示：即使到術(shù)后48h，患者NK細(xì)胞水平及CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均明顯低于術(shù)前，術(shù)后第3、4天逐漸接近術(shù)前水平[3]。這段免疫抑制時(shí)間可能是殘余腫瘤病灶的生長(zhǎng)和擴(kuò)散的一個(gè)最佳時(shí)機(jī)。因此，如何減少手術(shù)對(duì)腫瘤患者免疫功能的影響成為當(dāng)前關(guān)注的熱點(diǎn)。

目前結(jié)直腸癌手術(shù)大多選擇全身麻醉，而全麻中常用的鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)靜藥又對(duì)腫瘤患者的免疫功能造成不同程度的影響。Brogan等[4]認(rèn)為阿片類藥物可通過(guò)抑制NK細(xì)胞的殺傷性顯著抑制功能，且與劑量相關(guān)。Chen等[5]研究認(rèn)為異丙酚可以降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度從而對(duì)中性粒細(xì)胞功能產(chǎn)生抑制，還可以抑制炎性因子的釋放。Guptill等[6]研究發(fā)現(xiàn)吸入麻醉對(duì)免疫功能的抑制程度較異丙酚和阿片類藥物更明顯。因此，麻醉藥物和麻醉方法對(duì)結(jié)直腸癌手術(shù)免疫功能的影響不容忽視。近年來(lái)研究顯示硬膜外神經(jīng)阻滯麻醉可減輕手術(shù)對(duì)腫瘤患者免疫功能的抑制。胡超力等[7]研究顯示硬膜外術(shù)后鎮(zhèn)痛有利于改善腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)患者術(shù)后早期細(xì)胞免疫功能。Merquiol等[8]研究顯示硬膜外麻醉對(duì)子宮頸癌患者5年生存率的影響明顯優(yōu)于全身麻醉。Zhao等[9]研究顯示：與單純?nèi)橄啾龋材ね馍窠?jīng)阻滯復(fù)合全麻對(duì)胃癌患者 TNF－α、IL－6、IL－8 及 NK 細(xì)胞的影響更少。本研究結(jié)果顯示：與全憑靜脈全麻及吸入全麻相比，硬膜外神經(jīng)阻滯復(fù)合靜脈全麻對(duì)結(jié)直腸癌根治術(shù)患者的NK細(xì)胞水平及T淋巴細(xì)胞亞群水平的影響更少。

近年來(lái)隨著超聲技術(shù)的不斷發(fā)展，區(qū)域神經(jīng)阻滯作為多模式鎮(zhèn)痛的重要組成部分而倍受關(guān)注。譚文斐等[10]研究顯示：雙側(cè)腹橫肌平面阻滯能為經(jīng)腹腔鏡結(jié)腸癌根治術(shù)的患者提供良好的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，并減少了阿片類藥物的應(yīng)用，使患者外周血中Th1/Th2比值增高，保持機(jī)體原有的免疫功能。本研究結(jié)果顯示：與全憑靜脈全麻及吸入全麻相比，超聲引導(dǎo)下行雙側(cè)腹橫肌平面阻滯加腹直肌鞘阻滯復(fù)合全麻對(duì)結(jié)直腸癌根治術(shù)患者的NK細(xì)胞數(shù)量及T淋巴細(xì)胞亞群的影響更少。區(qū)域阻滯麻醉減輕手術(shù)創(chuàng)傷導(dǎo)致的免疫抑制，其機(jī)制可能與區(qū)域麻醉減少疼痛傳入，減輕了手術(shù)應(yīng)激，減少阿片類藥物應(yīng)用以及局麻藥本身具有削弱腫瘤細(xì)胞種植的能力等有關(guān)[11]。

綜上所述，無(wú)論全憑靜脈全麻、吸入全麻以及全麻復(fù)合硬膜外神經(jīng)阻滯、腹橫肌平面阻滯結(jié)直腸癌根治術(shù)后早期患者細(xì)胞免疫功能均受到明顯抑制，術(shù)后3～4d開始恢復(fù)。硬膜外復(fù)合全憑靜脈麻醉和腹橫肌平面阻滯加腹直肌鞘阻滯復(fù)合全憑靜脈麻醉對(duì)患者細(xì)胞免疫功能影響較小。