水合肼中毒致神經系統損傷5例分析

鄭炎焱 姚瓊 楊曉凱 楊曉國 林一均 李熹 潘豪杰

水合肼（N2H4·H2O）及其衍生物在工業生產中得到廣泛使用，其蒸氣（肼氣）或液體可經呼吸道、消化道、皮膚吸收進入體內，引起中樞神經系統病變、皮炎、眼的永久性損害?！鞍^水”為一種皮革軟化劑，主要成分為“水合肼”，我國在上個世紀80～90年代有水合肼中毒的病例報告，但近幾年鮮有報道[1]。近幾年我科收治水合肼中毒致神經系統損傷患者均為鞋類小作坊工人，均有違反操作規范不佩戴手套直接接觸“包頭水”史。本文通過對患者的臨床表現、影像學改變和治療方案進行分析，旨在提高對該病的認識，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 收集2011年1月至2014年12月在我科住院診斷為腦白質病變（水合肼中毒）的患者5例，均為女性，年齡17～38歲；患者均為鞋廠工人，接觸水合肼時間2～25個月，工廠環境封閉，刺激性氣味強，均有呼吸道及皮膚“包頭水”（主要成分水合肼）接觸史。5例患者均有神經系統損傷，主要表現為：（1）認知功能下降：亞急性起病，記憶力、計算力下降，反應遲鈍，定時定向力減退，理解執行力下降。治療前簡明精神狀態評價量表（MMSE）評分12～20分，平均16.4分。（2）頭暈、頭痛：急性癲癇發作1例，其余4例有頭暈、頭痛，持續性鈍痛，無視物旋轉。（3）腦膜刺激征：頭痛，嘔吐，可有腦膜刺激征（+），與影像學腦腫脹的程度相關。（4）其它：無明顯的局灶性腦功能障礙（偏癱，偏身感覺障礙，偏盲，失語）等癥狀，無周圍神經及肌肉損傷癥狀體征。

1.2 輔助檢查 5例患者頭顱影像學檢查均出現不同程度的白質病變。（1）血生化：無明顯改變。治療前5例患者均行血常規、尿常規、大便常規、生化檢查，其中1例肌酸激酶升高，考慮癲癇四肢抽搐所致，其余4例均正常。（2）腦脊液檢查：4例患者行腰椎穿刺檢查（1例拒絕），腦脊液壓力、常規、生化均正常。（3）腦電圖：1 例以癲癇為首發表現患者腦電圖提示癲癇波，余4例腦電圖輕度異常，主要表現為慢波偏勝，無明顯癲癇波。（4）影像學檢查：5例患者影像學檢查均提示腦白質病變，頭顱CT檢查提示：兩側大腦白質區斑片狀對稱性低密度影。頭顱MRI檢查：兩側腦白質區對稱性斑片狀T1等信號或低信號，T2高信號，DWI高信號。（5）組織病理：5例患者均拒絕腦組織活檢。

1.3 治療和預后 5例患者均使用地塞米松針靜脈滴注（1例5mg起用，4例10mg起用），逐漸減量后改為激素口服，同時加用護腦治療。治療7～15d臨床癥狀有所改善，頭暈、頭痛完全好轉，四肢抽搐完全控制，反應遲鈍改善，計算力恢復時間需要延長，MMSE評分改善。其中1例治療前MMSE 12分，表現為反應遲鈍，模仿力、理解力稍差，計算力顯著下降，定時定向讀寫能力顯著下降，治療后MMSE 19分，可背誦乘法口訣，但朗讀欠流利，部分漢字可以書寫，計算能力十以內運算較好。1例治療后影像學改善明顯，余4例治療后影像學改善不明顯（圖1－2）。因患者大部分為外來務工者，出院后均回當地治療和生活。故出院后隨訪困難，未查到出院后復診資料。

圖1 病例1患者顱腦平掃MR（左圖為T2WI，右圖為DWI像。兩側大腦白質區可見對稱斑片狀、指狀T2WI高信號、T1WI等、低信號影，DWI圖呈高信號影，邊緣欠清；腦室系統未見明顯擴張；腦池、腦溝形態及位置無明顯異常改變）

圖2病例3患者頭顱MRI（左圖為T2WI，右圖為DWI像。兩側腦白質區可見大片異常信號影，呈T1WI低信號，T2WI FLAIR像高信號，DWI呈高信號，ADC呈低信號，中線結構居中；腦室系統無擴大；腦溝、腦池無增寬）

圖3 病例3患者頭顱CT（左右兩圖為不同斷層面腦CT像。兩側大腦白質病變，符合中毒性腦病改變；兩側大腦白質區可見大片對稱性密度減低，邊界尚清，中線結構居中；腦室系統無擴大；腦溝、腦池無增寬。）

圖4 病例1患者（圖1對比）治療后復查顱腦增強MR（左右兩圖均為T1WI。腦白質病變較圖1有好轉。兩側大腦白質區可見對稱斑片狀、指狀T1WI低信號影，邊緣欠清，較圖1似有明顯好轉。增強掃描示腦實質未見明顯異常強化）

2 討論

隨著現代化工、染色、制革等工業的發展，人類接觸化學物資的機會越來越多，近幾年多有報道[2－4]。如2014年4月蘭州市因石化管道泄漏發生自來水苯超標事件[5]。“包頭水”是鞋廠常用的化工原料，為皮革軟化劑，經過高溫會變硬，起到定型的作用。至當地鞋料化工市場證實，“包頭水”主要成分是水合肼（水合聯氨），分子式為N2H4·H2O，肼于1875年被合成，至今已有100多年歷史，純品為無色透明的油狀液體，有淡氨味，在濕空氣中冒煙，具有強堿性和吸濕性。工業上一般應用含量為40%～80%的水合肼水溶液或肼的鹽，在空氣中可吸收CO2，產生煙霧。水合肼及其衍生物產品在許多工業應用中得到廣泛的使用，用作還原劑、抗氧劑，用于制取醫藥、發泡劑等。

水合肼的蒸氣（肼氣）或液體可經呼吸道、消化道、皮膚吸收進入體內。吸入肼氣會刺激鼻和上呼吸道，可出現頭暈、惡心和中樞神經系統興奮。液體或蒸氣對眼有刺激作用，可致眼的永久性損害。對皮膚有刺激性，長時間皮膚反復接觸者可發生皮炎。水合肼引起中樞神經系統興奮的原因可能是抑制以5－磷酸吡哆醛為酶類的輔酶，從而使腦內氨酪酸的含量降低（氨酪酸是神經中樞最重要的抑制性氨基酸遞質），嚴重時可引起昏迷、血壓下降、呼吸困難。上世紀80～90年代，我國就有關于急性水合肼中毒的相關報道[1，6]。2003年有文獻報道，生產發泡劑工廠的工人因誤吸“肼氣”而出現嗜睡、胡言亂語，查體定向力、記憶力稍差，腦電圖提示重度局限性異常，予激素等治療后復查腦電圖提示輕度異常，3個月后復查為正常[7]。2014年有文獻報道，2011年某化工廠工人急性水合肼中毒引起神經系統疾?。^暈、胡言亂語、全身乏力、視物模糊、復視、入睡困難、端碗不穩、行走困難、定向力障礙）和過敏性皮炎（全身多處皮膚呈蛇皮狀、瘙癢、脫皮），頭顱MR示輕度腦白質病變[8]。

本文通過5例病例和相關文獻分析對水合肼中毒的臨床表現及影像學改變有了一定的認識，也為水合肼中毒致神經系統損傷的治療積累了一定的經驗。因病例數較少，故不能作統計學分析，但根據病例特點，可總結為：（1）診斷：水合肼接觸史，亞急性起病認知功能障礙，腦白質影像學改變（白質區CT低信號，MRI T2及DWI高信號），基本可以明確。（2）中毒方式主要是通過呼吸道及皮膚直接接觸，其中呼吸道接觸時間6～25個月，平均13.8個月，皮膚接觸2～5個月，平均2.2個月。臨床表現主要為認知功能障礙，表現為反應遲鈍，計算、理解、記憶、執行力下降，無其他神經系統體征，少數病例可發作癲癇。（3）治療上無特效解毒藥物，主要為激素治療，能改善大部分臨床癥狀，MMSE評分平均提高6分，但影像學改變大部分難以逆轉，考慮病理改變為不完全可逆性腦白質廣泛病變[9]。（4）發病僅占接觸水合肼人員的一小部分，調查了相同工廠的數例同樣接觸水合肼的工人，并無高級神經功能障礙，且頭顱CT未發現異常病灶，說明對于水合肼的中毒耐受性可能存在個體差異性。（5）性別對水合肼的中毒應該不存在差異性，本文介紹病例均為女性，只是因為該工種工廠只招女性。（6）年齡因素導致易感性差異應該不大，本文介紹病例大多數為年輕女性，可能只是與工廠招工條件有關。（7）影像學白質改變范圍跟接觸時間不存在明顯的相關性，病例2接觸時間長，但是影像學病變范圍小。（8）雖然文獻報道水合肼可經呼吸道、消化道、皮膚吸收進入體內，但根據5例病例數據提示皮膚直接接觸為最高危吸收中毒途徑。

對于接觸水合肼化學原料的工作人員應加強防護意識，佩帶防毒面具、戴化學安全防護眼鏡、穿防護服、戴橡皮手套，工作后淋浴更衣。提高安全意識，減少中毒的發生。水合肼中毒所致中樞神經系統病理改變，我們將進一步通過動物實進行驗研究[5，9]。