ADC直方圖早期監測直結腸癌肝轉移瘤化療敏感性的價值

錢海峰 劉東 李章宇

目前治療直結腸癌肝轉移瘤主要是以全身化療為主，而全身化療僅對部分患者有效。依據實體腫瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumors,RECIST），通過CT和常規MRI測量腫瘤最大徑（longest diameter,LD）或體積大小來評估肝轉移瘤化療療效，無法早期監測患者腫瘤對化療藥物的反應即化療敏感性[1-2]。磁共振擴散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）通過表觀擴散系數（apparent diffusion coefficient，ADC）定量研究組織內水分子運動狀態，可以早期反映病變組織的結構特點和活體微環境的信息變化[3-6]。本研究旨在探討3.0T磁共振DWI和ADC值在早期監測肝轉移瘤化療療效及其敏感性的價值，為臨床實施個體化化療方案提供理論依據，現報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 收集2015年7月至2017年6月在本院臨床診斷為直結腸癌肝轉移瘤擬化療行磁共振檢查的患者42例，其中男23例，女19例，年齡38～74（55.8±10.2）歲；所有患者均經手術病理證實為直結腸癌，原發腫瘤病理類型均為腺癌，原發腫瘤部位包括：升結腸7例，橫結腸2例，降結腸8例，乙狀結腸12例，直腸13例；腫瘤T分期：T2期6例，T3期19例，T4期17例；穿刺病理證實34例，51個病灶；隨訪證實8例，14個病灶。納入標準：原發腫瘤為直結腸癌，經穿刺病理或臨床術后超聲、CT或MRI資料隨訪證實為肝轉移瘤；轉移瘤靶病灶最大徑＞1cm?；煼桨福篎OLFOX4方案（奧沙利鉑、亞葉酸鈣、5-氟尿嘧啶），14d后重復治療，共6個療程。所有患者均在化療前1周內和化療第1周期結束后、化療結束后1周內進行MRI檢查，檢查前均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 檢查方法 采用美國GE公司Discovery MR 750 3.0T超導型MRI儀，以32通道體部專用線圈進行掃描。掃描方位及序列包括：（1）SE T1WI橫斷位：TR 500ms、TE 20ms，矩陣 256×256，采集次數（NEX）=2；（2）FSE T2WI橫斷位及冠狀位：TR 3 500ms、TE 90ms，矩陣256×256，NEX=2，回波鏈長度為 12；（3）EPI-DWI：TR 7500ms、TE 60ms，矩陣 256×256，FOV=40cm×36cm，EPI因子4，b值=700s/mm2，層厚4.0mm，層間距系統默認最小值，SPIR壓脂；（4）三維肝臟容積加速采集（3D liver acquisition with volume acceleration，LAVA）平掃和增強掃描：TR 4.2ms、TE 1.6ms，TI 7ms，翻轉角 10°，NEX=1，層厚 5.0mm，層間距 0.0mm，矩陣 512×512，FOV=40cm×36cm。對比劑采用釓噴酸普胺注射液（拜耳先靈藥業有限公司生產），劑量按0.1mmol/kg注射。

1.2.2 影像分析 數據存儲在GE ADW4.6圖像后處理工作站，利用Functool（GE Healthcare）軟件測量靶病灶的最大徑（LD）值和ADC值。測量LD值時，在3D LAVA增強掃描上選取靶病灶，測量靶病灶最大徑層面，重復測量2次取平均值?；熐?、化療1周期后、化療結束后的LD值分別記錄為LD0、LD1和LD2，并計算LD值早期變化率（ΔLD），ΔLD=（LD1－LD0）/LD0×100%。測量ADC值時，感興趣區域（region of interest,ROI）選擇在相同靶病灶最大層面，手動勾畫的ROI盡量包括整個病灶，避開病灶內壞死、囊變部分、正常血管及磁敏感偽影干擾。重復勾畫ROI 2次，取測量結果的平均值，以降低因手動勾畫ROI造成的遺漏和噪聲誤差。化療前、化療1周期后、化療結束后的ADC值分別記錄為ADC0、ADC1和ADC2，并計算ADC值早期變化率（ΔADC），ΔADC=（ADC1－ADC0）/ADC0×100%。所有測量均由 2 位高年資放射科醫師完成，意見不一致時經協商達成統一意見。

1.2.3 療效評價 參照2009年WHO公布的RECIST

1.1標準[7]進行總體療效評價，包括：（1）完全緩解（complete response，CR）：所有靶病灶消失，無新病灶出現；（2）部分緩解（partial response，PR）：靶病灶最大徑之和減少≥30%；（3）疾病進展（progressive disease，PD）：靶病灶最大徑之和至少增加≥20%，或出現新病灶；（4）疾病穩定（stable disease，SD）：靶病灶最大徑之和縮小未達到PR，或增加未達到PD。分組標準：結合RECIST標準和臨床腫瘤標志物實驗室檢查結果分為高敏感組和低敏感組。高敏感組需同時滿足下列2個條件：（1）靶病灶為CR或PR；（2）療效確認：腫瘤標志物為陰性，4周后復查結果仍為陰性。低敏感組滿足下列條件之一：（1）靶病灶為PD；（2）靶病灶為SD，療效確認：腫瘤標志物陽性或6周后復查進行性增高。

1.3 統計學處理 采用MedCalc v 12.7.0統計軟件，正態分布的計量資料以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；采用ROC曲線評價有統計學差異指標鑒別低敏感組與高敏感組的靈敏度、特異度和AUC；采用多因素logistic回歸分析相關臨床因素預測肝轉移瘤化療的靈敏度。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組靶病灶最大徑監測指標的變化 見表1。42例直結腸癌患者共確診65個肝轉移瘤靶病灶，按照RECIST 1.1標準，納入高敏感組30個（均為PR，無CR），低敏感組35個（PD19個，SD16個）。

表1 兩組靶病灶最大徑監測指標的變化

由表1可見，與化療前相比，高敏感組和低敏感組靶病灶在化療第1周期后LD值和ΔLD無明顯變化，組間比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），化療完成后高敏感組靶病灶LD值明顯縮小，而低敏感組則增大，差異均有統計學意義（均P＜0.01）。

2.2 兩組ADC值監測指標的變化 見表2。

表2 兩組ADC值監測指標的比較

由表2可見，與化療前相比，高敏感組靶病灶在化療第1周期后、化療完成后ADC值明顯升高，差異均有統計學意義（t=7.557、13.451，均P＜0.01）。而低敏感組靶病灶在化療第1周期后、化療完成后ADC值無明顯變化，差異均無統計學意義（t=0.747、0.364，均P＞0.05）。兩組比較，ADC0、ADC1、ADC2和 ΔADC 差異均有統計學意義（P＜0.05或0.01）。

2.3 兩組ADC直方圖早期監測指標的變化及ROC曲線分析結果 見圖1-5。

圖1 高敏感組化療前ADC直方圖

圖2 高敏感組化療第1周期后ADC直方圖

圖3 低敏感組化療前ADC直方圖

圖4 低敏感組化療第1周期后ADC直方圖

由圖1-5可見，與化療前ADC直方圖比較，化療第1周期后高敏感組靶病灶的ADC直方圖峰值出現右移，而低敏感組ADC直方圖峰值無明顯移位。早期監測指標中，ADC1和ΔADC組間差異有統計學意義，ROC曲線比較兩者對早期預測靶病灶化療敏感程度的診斷價值，結果顯示ADC1和ΔADC對監測化療靈敏度的AUC、最佳閾值、靈敏度、特異度分別為 0.770、1.35×10－3mm2/s、83.33%、62.86%和 0.891、5.26%、90.0%、77.1%。ΔADC的AUC明顯高于ADC1，差異有統計學意義（Z=2.281，P＜0.05）。

圖5 早期預測肝轉移瘤化療靈敏度的ROC曲線

3 討論

近年來，MRI功能成像被逐漸應用于監測腫瘤放化療療效的靈敏度，其中DWI能夠通過組織內水分子的隨機擴散運動來反應組織細胞結構、細胞外間隙大小以及細胞膜的完整性等信息。腫瘤組織內細胞排列致密，細胞外間隙減小，同時細胞膜完整，使水分子的擴散速度降低，DWI圖像信號增高，ADC值降低[8]；而化療藥物使腫瘤細胞膜被破壞，引起細胞損傷、凋亡，單位體積內細胞密度減低，細胞外間隙增寬，使水分子擴散能力增強，ADC值升高[9]，因此多數研究認為DWI及其ADC值能夠鑒別腫瘤靶病灶對化療藥物是否敏感[8－10]。但文獻報道關于化療前的平均ADC值在鑒別是否化療有效方面存在爭議[11－15]。本研究中，高敏感組在化療前的平均ADC值低于低敏感組，差異有統計學意義，這與Heo等[11]報道一致，這是因為腫瘤血供豐富時，表現為ADC值更低，化療藥物可以更加有效地經過腫瘤的新生血管進入瘤體內部對其進行殺傷[12－13]。但張玉杰等[14]應用3.0T磁共振監測52例肝轉移瘤化療療效的研究認為有效組和無效組化療前的ADC值無明顯差異，推測可能與該組病例來源于乳腺癌、肺癌、胃腸道腫瘤等不同部位，ADC值被高估或低估，測量時間點不同等有關。

在本研究中，在化療1周期后靶病灶的最大徑未出現明顯變化時，此時靶病灶的ADC值明顯高于化療前，而低敏感組ADC1值變化不大，同時在直方圖上可以直觀地顯示高敏感組ADC值峰值右移，低敏感組ADC值峰值無明顯變化，說明靶病灶ADC值的變化早于腫瘤形態學(最大徑)的改變，更敏感地反應腫瘤化療早期的內部變化，而且直方圖可以直觀、全面反應腫瘤內部變化信息[3，15]。Cui等[10]對肝轉移瘤療效評估也得到類似結果，有效組的ADC值在化療后會升高，而無效組化療前后無明顯改變，但該研究沒有采用ΔADC減少不同個體ADC值的差異。為減少個體靶病灶基線ADC值差異的誤差，本研究結果顯示高敏感組和低敏感組ΔADC組間有統計學差異，提示ΔADC可以更加個體化早期預測腫瘤的遠期化療療效。

另外，ROC曲線分析顯示ADC1值和ΔADC早期預測化療靈敏度均具有更高的診斷效能和可信度，但相比以往取ADC值絕對值為閾值，會受限于各家單位不同機器型號差異、b值選擇不同等因素，ADC值取最佳閾值范圍差距較大，而以ADC值變化率作為監測指標在鼻咽癌、肺癌、食管癌、乳腺癌等已有報道[1－5]。本研究中化療第1周期后取ΔADC上升5.26%為閾值，AUC為0.891，靈敏度為90.0%，特異度為77.1%，比化療第1周期后取ADC1值具有更高的靈敏度和特異度，提示ΔADC對早期預測靶病灶化療敏感性的診斷價值更高。張玉杰等[14]報道以化療2個療程后測量ADC值變化率升高19.59%為閾值也得到相似結果，早期預測化療有效的靈敏度79.2%，特異度78.9%，AUC 0.844，說明在化療1～2周期后監測ADC值變化率也具有作為預測化療療效指標的潛能。

本研究也存在一些局限性。首先，本研究的樣本量偏少，且原發腫瘤來源于直結腸癌，未納入同時期其他腫瘤的肝轉移瘤的療效評價；第二，部分肝轉移瘤病例是臨床隨訪證實的，對統計結果可能存在偏倚，未來需進一步收集病例，還需對照病理結果分析ADC值。另外，對化療后不同時間點ADC值變化率的預測評估還需大樣本來證實。

綜上所述，MRI擴散加權的ADC值可作為早期預測直結腸癌患者肝轉移瘤化療敏感性的觀察指標，而ADC直方圖能夠直觀、簡潔地反映早期化療效果，可在臨床中推廣應用。