單次靜脈滴注唑來膦酸對全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體早期移位及臨床療效的影響

王巍 郭金庫 何飛熊 吳盼 洪勝坤 金乾坤 付志強

人工全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)是目前臨床上治療終末期股骨頭壞死的有效方法。Radl等[1]研究發(fā)現(xiàn)股骨頭壞死患者行全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后需要翻修的無菌性松動發(fā)生率高于骨關(guān)節(jié)炎患者，經(jīng)EBRA數(shù)字化軟件測量發(fā)現(xiàn)它與假體下沉明顯相關(guān)。目前研究認(rèn)為唑來膦酸對改善假體周圍骨量和骨密度具有良好作用[2]，但其對假體移位的效果尚不得而知。本研究通過數(shù)字模型評估唑來膦酸對假體早期移位的影響，并評估股骨頭壞死患者全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后單次使用4mg唑來膦酸的有效性。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2014年1月至2015年1月在本院接受全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的股骨頭壞死患者30例，采用隨機數(shù)字表法分為試驗組和對照組各15例。兩組患者性別、年齡、手術(shù)側(cè)、病程等比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表 1。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）根據(jù)癥狀、MRI、病理組織檢查結(jié)果診斷為終末期股骨頭壞死；（2）初次接受全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)；（3）年齡20～85歲（年輕患者為兒童期股骨頭骨骺缺血性壞死，成年后髖關(guān)節(jié)功能不良）；（4）同意參與本研究，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患有骨礦物質(zhì)代謝病，包括Paget病、嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松癥；（2）2年內(nèi)接受過雙膦酸鹽、氟化物、降鈣素等治療；（3）懷孕女性。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法 所有患者手術(shù)均由同一組醫(yī)師使用同一種人工髖關(guān)節(jié)假體完成，手術(shù)入路均選擇標(biāo)準(zhǔn)的后外側(cè)入路。術(shù)中所用關(guān)節(jié)假體為Zimmer Trilogy生物型髖臼杯，ZimmerTMPrimary股骨錐形柄，無領(lǐng)型；金屬球頭對高交聯(lián)聚乙烯內(nèi)襯17例，粉陶球頭對高交聯(lián)聚乙烯內(nèi)襯9例，粉陶球頭對粉陶內(nèi)襯4例。術(shù)后常規(guī)重建后外側(cè)關(guān)節(jié)囊及外旋短肌于骨附麗處。所有患者圍術(shù)期常規(guī)使用抗生素，術(shù)后在助行器保護下部分負(fù)重，口服利伐沙班10mg，1次/d，連續(xù)35d以預(yù)防深靜脈血栓形成，再逐步全體重負(fù)重，開始康復(fù)煅煉。術(shù)后1d，試驗組患者靜脈滴注唑來膦酸（江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司）4mg（溶于100ml 0.9%氯化鈉注射液）；對照組患者靜脈滴注100ml 0.9%氯化鈉注射液；兩組患者均在30min內(nèi)靜脈滴注完畢。

1.3 有效性評價

1.3.1 假體移位距離測量 術(shù)后1周、7周、6個月、1年、2年對隨訪患者雙下肢進行共計150個觀測點的CT薄層掃描（層厚0.3mm），并基于上述CT數(shù)據(jù)利用Mimics 15.0軟件的圖像配準(zhǔn)技術(shù)，將同一患者不同時點的CT數(shù)據(jù)融合為一個數(shù)據(jù)集（以手術(shù)側(cè)骨骼作為參考圖像融合），然后利用Segmentation功能分割圖像并計算獲得不同時點骨骼及假體的3D渲染模型，最后使用Measurements功能進行位移測量，對股骨柄下沉、髖臼杯上移、髖臼杯內(nèi)移數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。

1.3.2 骨代謝指標(biāo)和骨密度檢測 術(shù)后1周、7周、6個月、1年、2年抽取患者空腹靜脈血5ml，采用日本Roche e 601電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測Ⅰ型膠原氨基末端肽（NTX）、骨鈣素（OC）和25－羥基維生素D3[25（OH）D3] ，采用美國 Hologic010－1547 雙能 X 線骨密度儀檢測腰椎骨密度。

1.3.3 Harris評分 采用Harris髖關(guān)節(jié)評分系統(tǒng)對患者治療前、術(shù)后2年的疼痛、功能、畸形、關(guān)節(jié)活動度進行評分，總分100分，≥90分為優(yōu)，80～89分為良，70～79分為可，＜70分為差。

1.3.4 不良反應(yīng) 包括發(fā)熱反應(yīng)、頜骨疼痛和骨壞死。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件。計量資料以表示，方差齊性者組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，方差不齊者組間比較采用Wilcoxon符號秩和檢驗；兩組治療前后Harris評分比較采用配對t檢驗；組內(nèi)不同時點假體移位距離、骨代謝指標(biāo)和骨密度比較采用重復(fù)測量數(shù)據(jù)的方差分析。計數(shù)資料組間比較采用Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者不同時點假體移位距離比較 兩組患者不同時點股骨柄下沉距離比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），但兩組患者不同時點髖臼杯上移、髖臼杯內(nèi)移距離比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

2.2 兩組患者骨代謝指標(biāo)及骨密度比較 兩組患者術(shù)后1周、術(shù)后2年NTX比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），但其余不同時點NTX比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。兩組患者不同時點OC比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。兩組患者不同時點25（OH）D3比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。兩組患者術(shù)后1周腰椎骨密度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但其余不同時點腰椎骨密度比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

2.3 兩組患者治療前后Harris評分比較 兩組患者治療前Harris評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后2年試驗組Harris評分明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者術(shù)后2年Harris評分均較治療前增加，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表4。

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況 試驗組有3例患者出現(xiàn)發(fā)熱反應(yīng)，最高體溫分別是38.1、38.4和38.3℃，給予非甾體類抗炎藥對癥處理，均緩解，無一例出現(xiàn)頜骨疼痛和骨壞死情況。對照組患者無一例出現(xiàn)發(fā)熱反應(yīng)、頜骨疼痛和骨壞死情況。

表2 兩組不同時點假體移位距離比較（mm）

表3 兩組患者骨代謝指標(biāo)及骨密度比較

表4 兩組患者治療前后Harris評分比較（分）

3 討論

全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)作為股骨頭壞死的終末期治療手段，其臨床效果已得到充分肯定，但遠期無菌性松動、假體移位仍是全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體失敗的主要原因[3-4]。假體松動的生物學(xué)原因主要由磨擦界面產(chǎn)生的顆粒誘導(dǎo)破骨細(xì)胞，從而增加骨吸收和骨溶解。雙膦酸鹽作為目前主要的骨吸收抑制劑，可以抑制假體周圍骨吸收，減少周圍骨量丟失[5-8]。靜脈用唑來膦酸是第三代雙膦酸鹽藥物，具有以下優(yōu)勢：（1）含有獨特的雙氮咪唑雜環(huán)結(jié)構(gòu)，增加其與骨表面的結(jié)合率，對破骨細(xì)胞的抑制作用更強，本實驗結(jié)果也證實了這一點[9]。（2）靜脈一次性給藥，患者依從性和耐受性較好。李煒明等[2]研究顯示唑來膦酸對全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后股骨假體周圍骨密度改善優(yōu)于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。袁宏等[5]研究顯示唑來膦酸對全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后髖臼假體周圍骨密度有改善作用，與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。本研究因?qū)嶒炘O(shè)備的限制，未能對假體周圍骨密度進行監(jiān)測，但是文中腰椎骨密度的研究結(jié)果也顯示了唑來膦酸對骨密度有一定改善作用。本研究中試驗組患者髖臼假體內(nèi)移及向上移位的距離較對照組明顯減少，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，說明唑來膦酸對髖臼周圍骨密度和骨量的改善作用對假體的穩(wěn)定是有效的。但兩組股骨柄下沉距離比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，筆者考慮雖然唑來膦酸對股骨假體周圍骨密度和骨量有改善作用，但股骨假體早期主要依靠機械固定，皮質(zhì)骨作用較大，而髖臼假體周圍較多松質(zhì)骨，骨密度改善可能對減少其移位作用更明顯。

唑來膦酸通過抑制破骨細(xì)胞的活性來抑制骨吸收，改善骨密度。本研究顯示骨吸收指標(biāo)NTX在術(shù)后7周、6個月、1年時較對照組明顯降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，這與其作用機制相符。同時骨形成指標(biāo)OC也是降低的，兩組患者不同時點OC比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。這一現(xiàn)象雖然可以用骨代謝中骨吸收與骨形成的特殊藕聯(lián)機制所解釋，唑來膦酸在抑制骨吸收的同時具有抑制骨形成的效果，這一效果是否對假體的穩(wěn)定有影響，目前尚不能確定，需通過更加長期的隨訪及進一步研究來確定。唑來膦酸的安全性也受到較多臨床關(guān)注，文獻報道最多的是用藥后的發(fā)熱反應(yīng)，有學(xué)者稱之為流感樣癥狀，還有較罕見的頜骨壞死[10-11]。本研究中所有患者在用藥前均告知有出現(xiàn)發(fā)熱反應(yīng)可能，用藥后予500ml 0.9%氯化鈉注射液靜脈滴注進行水化，其中有3例患者出現(xiàn)發(fā)熱反應(yīng)，給予非甾體類抗炎藥對癥處理，均緩解，隨訪過程中無一例出現(xiàn)頜骨疼痛、壞死情況。

本研究使用的數(shù)字模型是以CT薄層掃描數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，獲得人體骨關(guān)節(jié)斷層數(shù)據(jù)，并以此利用計算機技術(shù)制作，這已在筆者之前的研究中報道[12]。基于此平臺，筆者可以進行大量的臨床研究，本研究只是其中的一部分。以往關(guān)于全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體移位測量的研究，都是基于髖關(guān)節(jié)正側(cè)位片進行，其中利用EBRA計算機軟件進行測量的最多，此測量方法的準(zhǔn)確性和可行性也得到了學(xué)者的認(rèn)同[1]，但筆者的測量方法具有明顯的優(yōu)勢：（1）精確度更高，最小測量精度0.3mm，并且與CT薄層掃描數(shù)據(jù)相關(guān)，即更薄層的CT數(shù)據(jù)可獲得更精確的測量精度。（2）通過三維模型可以測量假體在空間的移位距離。

綜上所述，對于股骨頭壞死患者全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后單次靜脈給予唑來膦酸可以增加非骨水泥假體穩(wěn)定性，提高股骨頭壞死患者全髖置換術(shù)后的臨床療效。