經頸靜脈肝內門體分流術治療肝硬化門靜脈高壓癥并發食管胃底靜脈曲張破裂出血2年生存分析

譚俊 周密 鄧勤智 錢云松 胡耀仁

食管胃底靜脈曲張破裂出血作為肝硬化門靜脈高壓癥患者晚期并發癥之一，嚴重威脅患者生命，肝移植往往作為治愈此類患者的唯一希望，但由于肝源困難及費用昂貴等因素，大部分患者往往無法接受肝移植而面臨死亡[1－2]。經頸靜脈肝內門體分流術（TIPS）可有效降低門靜脈壓力，控制門靜脈高壓引起的食管胃底靜脈曲張破裂出血，從而延長患者的生存期，但由于術后患者易出現肝性腦病，導致其臨床應用受到限制[3]。近年來隨著該技術的改進及覆膜支架的臨床應用，TIPS在治療肝硬化門靜脈高壓并發食管胃底靜脈曲張破裂出血患者中的作用和地位得到明顯提高。本研究通過回顧性分析TIPS治療的肝硬化門靜脈高壓并發食管胃底靜脈曲張破裂出血患者的2年隨訪結果,以進一步探討TIPS對這類患者的有效性和安全性，以及影響TIPS術后2年生存的相關因素，現報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2013年4月至2016年4月在中國科學院大學寧波華美醫院住院的肝硬化并發上消化道出血的患者137例，其中男106例，女31例；年齡42～79（57.28±11.75）歲；酒精性肝硬化31例，乙肝肝硬化74例，乙肝合并酒精性肝硬化9例，其它原因肝硬化23例；終末期肝病模型（MELD）評分為（12.71±3.89）分，其中Child－Pugh評分為 A、B、C級的患者分別有 71例（51.82%）、49例（35.77%）、17例（12.41%）。入選標準：根據其臨床表現、實驗室檢查及相關影像學檢查均符合肝硬化診斷[4]，且出現門脈高壓并發癥：食管胃底靜脈曲張破裂出血，初發或再發的經內科保守治療或內鏡下治療失敗后成功實施TIPS治療的患者。排除標準：存在TIPS禁忌證或實施TIPS手術失敗的患者。本研究經本院醫學倫理委員會審核通過，患者知情同意。

1.2 方法

1.2.1 輔助檢測指標 TIPS術治療前48h內檢測患者血生化、血常規、凝血功能等相關指標。所有患者建立定期全面追蹤制度（術后每3個月1次隨訪）：復查肝、腎功能，血生化，血常規，凝血功能，血氨，B超或CT下門脈多層螺旋CT血管造影（CTA）了解支架通暢情況，以及肝性腦病、再出血等并發癥發生情況。隨訪時間均達到2年，隨訪終點事件為肝移植或死亡。

1.2.2 MELD和Child－Pugh評分 MELD評分的計算公式：9.6×Loge[肌酐（mg/dl）] +3.8×Loge[膽紅素（mg/dl）] +11.2×Loge（INR）+6.4（膽汁性和酒精性肝硬化為 0，其他肝硬化為1）[5]。根據文獻[6] ，將患者行TIPS治療前肝性腦病嚴重程度、腹水量的多少、TBil水平、白蛋白濃度及PT延長水平5項指標分別計分并相加來確定肝臟損害的嚴重程度，以Child－Pugh評分表示。

1.3 統計學處理 采用SPSS 22.0統計軟件，計量資料以表示。分別采用logistic回歸分析法和Cox回歸分析法篩選出TIPS術后患者出現肝性腦病的獨立危險因素及2年的生存預測指標；繪制ROC曲線，以AUC衡量預測指標評估預后的能力，Youden指數（靈敏度+特異度－1）為最大值時，確定預測指標的最佳臨界值（截斷點）。臨床結局累計發生率采用Kaplan－Meier法分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者TIPS治療前的實驗室檢測結果 TBil為（24.49±18.49）μmol/L，ALT 為（175.14±48.20）U/L，血清白蛋白為（31.54±5.56）g/L，ALP 為（261.38±115.59）U/L，血肌酐為（74.32±59.28）μmol/L，血鈉為（139.90±6.81）mmol/L，PT 為（15.97±3.12）s，國際標準化比值（INR）為1.44±0.28，血 WBC 為（4.82±3.33）×109/L，Hb 為（88.52±21.38）g/L，PLT 為（83.10±55.17）×109/L。

2.2 TIPS治療后患者隨訪2年相關并發癥及臨床結局 隨訪2年，再次出現上消化道出血16例（11.7%），其中因支架變形狹窄或支架內阻塞引起的出血7例（5.1%），門靜脈血栓或癌栓形成再次出現門脈高壓引起的出血5例（3.6%），門脈高壓性胃病或抗凝藥物導致的胃黏膜糜爛出血4例（2.9%）。出現肝性腦病42例，其中Ⅰ期和Ⅱ期肝性腦病27例（19.7%），Ⅲ期和Ⅳ期肝性腦病15例（10.9%）。急性胰腺炎、腹腔出血和肝性脊髓病各1例（0.7%）。TIPS治療后2年內死亡或行肝移植治療24例（17.5%），其中單純因肝功能衰竭導致的死亡和肝移植分別為5例（3.6%）、4例（2.9%），因原發性肝癌轉移擴散引起多臟器功能衰竭而死亡11例（8.0%），因敗血癥引起感染性休克導致的死亡3例（2.2%），術后因急性心力衰竭、肺水腫死亡1例（0.7%）。所有患者在6、12、18、24個月累積病死率分別為5.8%、10.2%、14.6%和17.5%。

2.3 TIPS治療后患者出現肝性腦病的危險因素分析見表1。

表1 TIPS治療后患者出現肝性腦病的危險因素分析

單因素分析顯示：術前患者的年齡、ALP水平、血鈉水平、MELD評分、術后患者過早進食高蛋白飲食、便秘、感染是預測術后肝性腦病發生的危險因素（P＜0.05或0.01）；進一步行多因素分析顯示，患者術前ALP水平、血鈉水平、MELD評分、術后患者過早進食高蛋白飲食、便秘、感染及TIPS分流是TIPS術后患者肝性腦病發生的獨立預測因素（P＜0.05或0.01）。

2.4 影響TIPS治療后患者2年生存預后的危險因素分析 見表2。

單因素分析顯示：治療前患者的年齡、白蛋白、血肌酐、血鈉、PLT、MELD評分及Child-Pug評分與TIPS術后患者2年的生存率明顯相關（P＜0.05或0.01）；進一步行多因素分析顯示，TIPS治療前患者的年齡、血肌酐、MELD評分及Child-Pug評分對患者TIPS術后2年的生存起決定作用（P＜0.05或0.01）。

2.5 MELD和Child-Pugh評分預測TIPS治療后患者2年生存率的效能 見圖1-3。

圖2 MELD評分預測患者2年生存的Kaplan-Meier曲線

圖3 Child-Pugh評分預測患者2年生存的Kaplan-Meier曲線

由圖1－3可見，經ROC曲線分析顯示，MELD評分的 AUC 為 0.805（SE=0.047，95%CI：0.713～0.896，P＜0.01），當 Youden 指數（靈敏度+特異度－1）最大時，其截斷值為15（圖1）。Kaplan－Meier生存分析結果顯示：TIPS治療前MELD評分≥15的患者與＜15的患者術后2年生存率差異有統計學意義（P＜0.01）；若以Child－Pugh評分來評估TIPS治療患者術后2年的生存率，A級與B級、B級與C級、A級與C級差異均有統計學意義（P＜0.05或0.01）。

3 討論

食管胃底靜脈曲張破裂出血作為晚期肝硬化門脈高壓嚴重的并發癥之一，目前主要通過內鏡下硬化劑和套扎、TIPS或外科手術進行治療。盡管這些手段都被廣泛應用于臨床，但是究竟哪種最具優勢仍然一直存在爭議[7－10]。內鏡下硬化劑和套扎治療大部分情況下可以臨時控制食管胃底靜脈曲張破裂出血，但遠期療效不理想，治療過程中大量硬化劑的使用存在肺血管栓塞的風險而受到臨床限制，而TIPS不僅能通過有效降低門靜脈壓力來控制食管胃底靜脈曲張破裂出血，還能減少門脈高壓引起的腹水、門靜脈及腸系膜血栓等并發癥，近幾年在臨床上的應用越來越受到重視[11－12]，其術后療效和安全性也越來越受到關注。

本研究通過對經TIPS治療的肝硬化門靜脈高壓并發食管胃底靜脈曲張破裂出血患者2年的觀察發現，盡管對術中所有患者常規應用內徑為8mm的覆膜支架，TIPS術后的主要并發癥仍為肝性腦病，發病率30.65%，略高于其他學者的研究結果[13－15]，可能與選擇的患者不同有關。絕大部分患者在術后3個月內發生，多因素分析顯示除與TIPS本身引起的門體分流相關外，還與患者過早進食高蛋白飲食、便秘、感染、術前MELD評分、ALP水平偏高以及血鈉偏低等因素相關，與Kim等[16]進行的多中心臨床研究結果一致。其中Ⅰ期和Ⅱ期肝性腦病患者占19.7%，通過減少高蛋白飲食、通便及口服乳果糖和利福昔明片等藥物可緩解，而Ⅲ期和Ⅳ期肝性腦病患者（10.95%）則需要住院系統化綜合治療。同時也提醒臨床工作中在對適合進行TIPS手術控制出血的患者，加強感染控制、改善肝功能及ALP水平以及調整術后飲食習慣有利于減少肝性腦病的發生。

另外在本研究中觀察到患者TIPS術后2年再出血累計發生率為11.68%，主要原因為支架狹窄和堵塞引起的門靜脈壓力再次上升，部分患者是由于門靜脈血栓形成或部分肝癌晚期患者腫瘤細胞擴散形成門脈癌栓導致門脈壓力的升高，4例（2.92%）患者出血由于胃黏膜糜爛引起。類似的情況也有報道[15]，其機制可能與長期門靜脈高壓性胃病引起胃黏膜受損有關，但有待于進一步研究。對TIPS術后再出血患者應及時行血管成像等影像學及內鏡檢查綜合分析判斷出血原因，并針對不同病因采取不同方式處理。

近年來多項研究報道了對肝硬化門靜脈高壓并發食管胃底靜脈曲張破裂出血患者行TIPS治療的預后預測，得出的結論尚未統一[16－18]。本研究發現TIPS術后患者死亡原因主要與肝功能慢性進行性惡化和肝癌的發生、發展引起的肝功能衰竭有關。多因素分析顯示，術后患者2年的生存率與其年齡、血肌酐、MELD評分和Child－Pugh評分密切相關，經ROC曲線分析獲得MELD評分截斷值為15后，通過生存分析發現術前MELD評分≥15分的患者全因病死率明顯高于 MELD評分＜15分的患者；而Child－Pugh評分對TIPS術后患者2年的生存率預測同樣存在統計學差異：隨著Child－Pugh評分的上升，患者2年生存率明顯下降。此結果提示我們TIPS治療前需要對患者進行全面的評估，針對MELD評分和Child－Pugh評分明顯偏高的患者，建議TIPS術后有條件盡早考慮行肝移植以延長生存期。

當然，本研究作為一個單中心觀察性研究，納入的病例數量有限，其次未與其它治療方法（比如內鏡下套扎和硬化劑治療等）作病例對照研究，研究結果可能出現偏倚。盡管存在一些不足，但是本研究結果顯示TIPS對治療肝硬化門靜脈高壓并發食管胃底靜脈曲張破裂出血，尤其是存在外科手術禁忌證或內鏡下治療療效欠佳的患者不失為一種安全有效手段，術前加強評估，術后密切隨訪和監測并及時處理相關并發癥可延長患者的生存期，提高生存質量，值得有條件的醫療機構推廣應用。