GnRH-a對國內宮頸癌術后卵巢保護作用Meta分析

田 苗，李金龍，林 楊，田 丹

（1.吉林大學第二醫院婦產科，長春 130041；2.吉林大學第二醫院胃腸營養與疝外科，長春 130041；3.吉林大學第二醫院麻醉科，長春 130041）

近年來，宮頸癌的發病呈現出年輕化的趨勢，隨著宮頸細胞學篩查的普和及人們對高危型宮頸HPV 感染的人是加深，很多宮頸惡性腫瘤在發病的早期即被篩查并診斷，一定程度上提高了宮頸癌的預后。早期的宮頸癌主要以手術為主，對于部分年輕患者，為保留其生育能力、提高其生活質量，部分患者選擇保留卵巢的宮頸癌根治術，術后輔以TP為主要方案的化療，但化療過程中可能對保留的卵巢功能造成嚴重損害，使得患者的生活質量嚴重降低[1]?，F國內外有大量研究表明，在化療過程中應用 GnRH-a 能夠對宮頸癌TP方案化療患者的卵巢功能起到保護作用[2-3]，本研究分析應用GnRH-a 對國內20 ～45 歲宮頸癌根治術后女性化療后的卵巢保護作用，探討GnRH-a 在宮頸癌TP化療4 ～6 個療程中作為輔助藥物應用的價值。

1 材料與方法

1.1 檢索策略 系統檢索國內2014年1月1日-2019年1月1日公開發表的相關文獻，以“宮頸癌”“促性腺激素釋放激素激動劑”“卵巢保護”為檢索關鍵詞，系統檢索CNKI、維普數據庫、萬方數據庫中相關文獻，本研究不包括尚未公開發表的文獻。受不同國家國情及患者種族差異，本研究僅分析中國20 ～45 歲女性，其他國家及人種對照實驗不納入研究范圍。

1.2 納入標準與排除標準

1.2.1 納入標準 1）所有研究對象為20 ～45 歲中國女性，宮頸癌根治術后化療聯合GnRH-a 的隨機對照研究；2）納入的文獻研究對象化療均為TP 方案4 ～6周，評估時間為治療后6 個月；3）有病理學為診斷金標準；4）選擇2014年1月-2019年1月的國內文獻，相應文獻應提供完整的原始數據；5）樣本量夠大并具有代表性；6）由2 名評價員獨立進行文獻檢索及數據提取，當對同一篇文獻有不同意見時，通過討論達成一致后納入研究。

1.2.2 排除標準 1）綜述、講座、評述及文摘等文獻；2）臨床資料不全、結局的判斷指標不規范等數據；3）未經金標準診斷；4）文章重復發表無效；5）研究無對照組；6）納入患者少于20 例的研究；7）納入研究對象同時行放射治療。

1.2.3 文獻質量評價 所有納入研究文獻均采用Jadad 量表評價。

1.3 統計學分析 數據錄入與分析采用 Stata 15.0 軟件進行Meta 分析，I2 值評估異質性，計算研究對象95%的可信區間（CI），并以RR 值作為效應指標，進行效應量合并，最后分析結果。若試驗結果顯示異質性較小，選擇固定效應模型做Meta 分析，反之選擇隨機效應模型做 Meta 分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 根據文獻納入及排除標準，本研究共納入4 篇公開發表文獻[4-7]，共計579 名20 ～45歲保留卵巢的宮頸癌術后受試者，均規范化行4 ～6個療程的TP 案化療，其中253 名受試者開始化療10 ～15 d 前，3.6 mg 的促性腺激素釋放激素激動劑，每間隔28 d 注射1 次共4 個療程，另42 名患者同樣計量21 d 為1 療程注射4 次，284 人作為對照組未行促性腺激素釋放激素激動劑治療。研究中所有患者均選擇紫杉醇劑量：135 ～175 mg/m2，而鉑類藥物順鉑劑量：65 ～75 mg/m2者共84 例，順鉑劑 量 為 80 ～100 mg/m2者共160 例，奈達鉑 80 ～ 100 mg/m2者55 例。所有納入文獻對照組和研究組化療前bAFC、AMH、bE2、bFSH 無顯著差異，均隨訪化療后6 個月4 項檢驗結果，研究基本信息匯總見表1-4。

2.2 應用促性腺激素釋放激素激動劑化療bFSH、bE2、AMH 、bAFC 比較 將納入文獻中數據經Stata 15.0 軟件分析后，應用促性腺激素釋放激素激動劑化療與未使用相比較，各組異質性分析結果：bFSH（P＜0.001，I2= 0.14%）、bE2（P＜0.001，I2= 0）、AMH （P＜0.001，I2= 0）、bAFC（P＜0.001，I2= 71.31）?；颊遙FSH、bE2、AMH 、bAFC 分析結果：bFSH [SMD = -3.01，95% CI（-3.34，-2.67），P＜0.001]、bE2[SMD = -8.9，95% CI（-1.13，-0.65），P＜0.001]、AMH [SMD = -1.17，95% CI（-0.41，-1.35-1.92），P＜0.001]、bAFC [SMD = -1.2，95% CI（-2.07，-0.33），P＜0.001]（見圖1），差異有統計學意義，可認為在保留卵巢的宮頸癌根治術后應用GnRH-a 可明顯對卵巢功能起到保護作用。

2.3 發表偏倚分析 對納入文獻漏斗圖顯示在所有遺傳模型的圖形中，納入的各研究分布不完全對稱，Egger’s 檢驗結果P= 0.303，提示存在一定的發表偏倚，見圖2。

表1 研究組化療前數據

表2 對照組化療前數據

表3 研究組化療后數據

表4 對照組化療后數據

圖1 研究組與對照組bFSH、bE2 、AMH 、bAFC 分析結果

圖2 Eggers 法檢驗偏倚漏斗圖

3 討論

在宮頸癌化療過程中，化療藥物的細胞毒性作用可以導致卵巢功能早衰，使卵泡數目減少以致卵巢組織纖維化，從而影響患者的生育能力[8]。GnRH-a 是人工合成的促性腺激素釋放激素衍生制劑[9-10]，現多用于子宮內膜異位癥的治療及復發預防中，是婦產科應用較為普及的一種激素類藥物，具有多種劑型，大劑量的GnRHa 皮下注射可對原始卵泡的成熟、募集起到抑制作用，降低卵巢對化療藥物的毒性反應，從而起到對卵巢組織的保護作用[11-12]。本文通過分析國內20 ～45 歲宮頸癌術后女性應用該藥物的卵巢保護作用，選取在研究租及對照組在應用化療前bFSH、bE2、AMH、 bAFC 無顯著差異的研究，發現在化療過程中同時聯合GnRH-a 可明顯對卵巢起到保護作用。本研究中納入文獻中雖全部納入研究對象均為20 ～45 歲范圍內中國女性，均采取TP 方案規范化療，但其中42 名患者GnRH-a 注射周期與他人不一致，而鉑類藥物的種類及計量具有較大差異，但本研究發現，化療鉑類藥物的差異及GnRH-a給藥周期對bFSH、bE2、AMH、 bAFC 比較，差異無統計學意義，由于患者個體化療實際計量及體表面積具有差異，納入的研究中缺乏化療指標明確的量化關系的數據，且隨訪時間較短，均為6 個月，更多研究有待進行。

同時，本文在研究過程中存在一定的不足，在選擇納入文獻時，雖已排除部分重復發表文獻及可以捏造數據文獻，但納入文獻研究質量參差不齊，降低本研究嚴謹性，同時納入文獻對卵巢功能的評價比較局限，僅局限于bFSH、bE2、AMH、 bAFC 等測量，相關研究可增加基礎體溫測定、卵巢血流等研究角度。目前關于 GnRHa 預防放化療引起卵巢功能損害的安全性和有效性仍存在爭議[13-14]，但本研究對于國內現有研究進行充分總結及對比，對GnRH-a 在不同給藥周期及TP 鉑類化療不同給藥方式下進行總結分析，證明GnRH-a 在化療過程中同時應用對卵巢功能的保護具有一定價值。