聽覺再生，重建交流紐帶
——訪2012級星友、復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院孫珊教授

耳朵帶給我們一個有聲的世界，作為五官之一，它除了掌管聽覺外，還負責(zé)保持身體平衡的機能。但一直以來我們對耳朵的重視程度遠不及眼睛。事實上，有聽力問題的患者人數(shù)近年來一直處于上升態(tài)勢。聽力障礙影響人與人之間交流，聽力不好的人會缺乏信心，引發(fā)心理問題，還會造成認知功能退化。無疑，保護聽力極為重要。但如何科學(xué)用耳，聽覺出了問題后，該如何尋求幫助？上海有久負盛名的五官科醫(yī)院（復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院），在這家醫(yī)院里有一批活躍在臨床和科研一線的啟明星，2012級星友孫珊就是其中一位聽力健康的護衛(wèi)者。選擇孫珊作為本期啟明星的訪問對象還有一層因素，就是她對啟明星的事情很關(guān)心，即使她在美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院麻省眼耳醫(yī)院訪學(xué)期間（2015—2017年）仍不時在啟明星群里與星友們互動，還專門聯(lián)系我們希望得到《啟明星通訊》的電子版。星友們對組織的這份依戀讓人感動。

由想學(xué)醫(yī)而入中醫(yī)之門

孫珊出生于六朝古都南京，父親20世紀50年代北京大學(xué)地質(zhì)專業(yè)畢業(yè)后一直從事地震預(yù)測工作，母親是小學(xué)教師。在家庭影響下，孫珊從小就喜歡看書聽故事，學(xué)習(xí)上的事基本不用父母操心，高中就讀于江蘇省名校南京師范大學(xué)附屬中學(xué)。但就在高考那一年，父親因病不幸離世。最讓她無法接受的是，父親從感覺不適到過世僅百天，最終也未能確診。為了解答自己心中的疑惑，孫珊決定報考醫(yī)學(xué)專業(yè)。

1996年，孫珊進入南京中醫(yī)藥大學(xué)，開始5年的針灸專業(yè)學(xué)習(xí)。孫珊介紹道，通常所說的針灸其實是針法和灸法的合稱，針法是通過針刺手法對人體特定部位進行刺激來治療疾病，灸法是利用溫?zé)嵝?yīng)來預(yù)防和治療疾病。針灸是中醫(yī)學(xué)的重要組成部分，目前研究較多的是針刺療法。談到社會上對中醫(yī)藥療效和機理的質(zhì)疑和爭論，孫珊談了自己的看法：中醫(yī)和西醫(yī)各有特色、各有所長。就拿她所學(xué)的針灸來說，針灸對炎癥（如關(guān)節(jié)炎）、退行性疾病、中風(fēng)的后遺癥、面癱、坐骨神經(jīng)痛等具有明顯的效果，而西醫(yī)對疾病診斷及治療相對更精準，藥物療效也更快，但用現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)技術(shù)可以為中醫(yī)藥的應(yīng)用提供新思路。大三那年，孫珊曾在一家綜合性醫(yī)院的中醫(yī)科見習(xí)，親身經(jīng)歷了中西醫(yī)兩種力量的多次“撞擊”，這也讓她萌發(fā)了本科畢業(yè)后考研進一步了解、學(xué)習(xí)西醫(yī)理論和體系的想法，而這相當于跨專業(yè)了，難度可想而知。在后來的實習(xí)期間，孫珊在臨床上的針灸患者大部分都患有神經(jīng)系統(tǒng)疾病，而神經(jīng)系統(tǒng)是人體最復(fù)雜、也是人類知之甚少的系統(tǒng)之一。帶著志向、興趣和一點臨床的基礎(chǔ)，孫珊就奔著復(fù)旦大學(xué)神經(jīng)生物學(xué)專業(yè)去了，雖然明知道這里面的挑戰(zhàn)有多大，但她還是憑著扎實的基礎(chǔ)和毅力，最終被復(fù)旦大學(xué)神經(jīng)生物學(xué)研究所錄取為碩博連讀研究生。

由想了解西醫(yī)而入神經(jīng)生物學(xué)之門

在邯鄲路復(fù)旦大學(xué)的逸夫科技樓，孫珊師從張玉秋教授和趙志奇教授，接受了5年系統(tǒng)的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和神經(jīng)生物學(xué)的教育與訓(xùn)練。孫珊感激地說：“張老師甚至親自手把手地教我們?nèi)绾巫鰧嶒灒看螌嶒炃鞍阉械钠骶摺⒉牧蠝蕚浜茫械牟襟E寫在實驗記錄本上，包括實驗的時間、試劑、配方等，做之前其實我們對實驗步驟已經(jīng)了然于胸了，做實驗時還得再一一比對，這樣嚴格的實驗操作訓(xùn)練讓我終身受益。另外每周的學(xué)習(xí)會也讓我知道如何去學(xué)習(xí)、思考和做研究，我的科研思維在那5年里得到了系統(tǒng)而良好的訓(xùn)練。”

包括張玉秋、趙志奇等知名教授在內(nèi)的復(fù)旦神經(jīng)生物學(xué)研究團隊一直在試圖理解人體最復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng)，在他們看來就是因為目前我們還研究得很不透，如帕金森病、阿爾茨海默病等，科學(xué)上已經(jīng)很久沒有實質(zhì)性的突破了。張玉秋教授主要從事痛覺方面的研究，結(jié)合孫珊之前針灸方面的專業(yè)背景，她建議孫珊的博士論文課題圍繞針刺鎮(zhèn)痛方向展開。孫珊以關(guān)節(jié)炎為例介紹，在我國目前各類關(guān)節(jié)炎患者總數(shù)已超過一億，關(guān)節(jié)炎成為危及人類健康、造成勞動力喪失和致殘的主要疾病之一。在各類關(guān)節(jié)炎的治療中，控制疼痛是一個相當重要的方面。大量的臨床實踐證明，針刺是控制和緩解各類關(guān)節(jié)炎性疼痛的一種行之有效的手段。孫珊的博士課題就是從中西醫(yī)結(jié)合的角度研究針刺對神經(jīng)系統(tǒng)的影響，希望從中找到緩解疼痛或治療疾病的方法。復(fù)旦5年求學(xué)的細節(jié)我們沒有展開，但畢業(yè)時，孫珊獲得復(fù)旦大學(xué)優(yōu)秀畢業(yè)生稱號已能說明問題。

麻省總醫(yī)院的跑步俱樂部

過往復(fù)旦大學(xué)神經(jīng)生物學(xué)研究所的博士生畢業(yè)后大都會選擇出國或在高校、科研院所從事科研，但做醫(yī)生的想法始終縈繞在孫珊的心頭，為了能重新做回醫(yī)生，她選擇到復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院做博士后，師從蔡定芳教授，做神經(jīng)病學(xué)的研究。做出這一選擇是因為孫珊了解到在醫(yī)院做博士后，有很大一部分工作是參與臨床醫(yī)療，而這正是孫珊希望的，于是她在博后期間選擇了在中西醫(yī)結(jié)合科做臨床醫(yī)生。孫珊博士后兩年幾乎所有的時間都用在工作上了，白天忙臨床工作，一周值兩次夜班，一值班基本都是通宵，晚上和周末做科研。博后期間與帕金森病研究有關(guān)的課題也取得了進展，成果發(fā)表在影響因子為6的《老年醫(yī)學(xué)雜志》上，這也是當時中山醫(yī)院中醫(yī)科第一篇影響因子較高的SCI論文。在她博后出站的2008年，復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院正好需要有神經(jīng)生物學(xué)背景的青年研究人員，這樣，她就在眼耳鼻喉科醫(yī)院開啟了關(guān)于聽覺醫(yī)學(xué)方向研究的職業(yè)生涯。

研究耳聾病因，守護聽力健康

在美國慈善機構(gòu)“食物銀行”做義工

到我們訪問孫珊時，她已在眼耳鼻喉科醫(yī)院工作了十余年（其中有兩年到美國訪學(xué)），從事與耳聾相關(guān)的研究。供職于全球規(guī)模最大的耳鼻咽喉頭頸外科疾病診療和科研中心，孫珊為自己醫(yī)院的專業(yè)水準驕傲：“目前我們醫(yī)院的耳鼻喉科在聽覺言語疾病、耳神經(jīng)顱底外科、耳顯微外科、耳整復(fù)外科、眩暈、耳鳴和耳聾的精細診斷和個體化治療方面處于國際先進、國內(nèi)領(lǐng)先。”

盡管2012年入選啟明星的課題前幾年就已結(jié)題，但關(guān)于耳聾和聽力損失及其防治方面的科研工作孫珊一直沒有停過。耳聾，嚴格來說應(yīng)該是聽力損失，是指聽覺系統(tǒng)中傳音、感音及聽覺傳導(dǎo)通路中的聽神經(jīng)和各級中樞發(fā)生病變，引起聽力障礙，產(chǎn)生不同程度的聽力減退。按發(fā)病部位可分為傳導(dǎo)性聾（外耳及中耳病變，如鼓膜破裂）、感音神經(jīng)性聾（內(nèi)耳毛細胞和傳導(dǎo)通路上的病變）和混合性聾。感音神經(jīng)性聾與神經(jīng)系統(tǒng)高度相關(guān)，目前主要使用助聽器或人工耳蝸等物理設(shè)備，但助聽器也是一把雙刃劍，它在收集聲音信號的同時也收集了噪音并同步放大，對聽力會造成損傷，也會讓配戴者感覺不舒服；但如果不配戴助聽器，造成的聽力障礙會使大腦聽力中樞對聲音的反應(yīng)逐漸降低，加重退行性病變，造成耳聾人群中患有癡呆癥的比例較高。因此，對有聽力障礙的人群還是推薦使用助聽器，但一定要去正規(guī)的地方驗配，針對個人具體頻率的損失情況進行精確匹配。

愛耳日的科普講堂

孫珊坦言相告，總的說來，目前還沒有更好的針對性辦法來治療或延緩耳聾及聽力損失，只能在日常生活中多注意聽力保護，避免噪音對聽覺神經(jīng)的損傷。也因為基于這樣的現(xiàn)實，孫珊近年來的研究主要集中在聽力重建上，是希望從一個新的角度，即內(nèi)部細胞再生的角度探尋如何使聽覺再生，因為內(nèi)耳上毛細胞的損傷和缺失往往是造成感音神經(jīng)性耳聾的重要原因。聽力重建基于的理由是：以往認為哺乳動物的毛細胞損傷是不可逆、不可再生的，但近年來鳥類、魚類和兩棲動物通過其他細胞的增殖分化形成新的內(nèi)耳毛細胞給了研究者以啟示和希望。2003 年，李華偉教授（耳鼻喉科研究院院長、耳鼻喉科主任）首次成功地從正常成年鼠內(nèi)耳前庭感覺上皮中分離出成體干細胞，成體干細胞具有高度增殖活性和自我更新能力，能夠分化再生出內(nèi)耳毛細胞和支持細胞，被認為是哺乳動物內(nèi)耳毛細胞再生的根源，這項里程碑式的研究成果為之后細胞替代治療感音神經(jīng)性耳聾開辟了新篇章。但是，在正常和損傷情況下，哺乳動物的內(nèi)耳干細胞基本處于增殖和分化的靜止狀態(tài)，因此若能激活內(nèi)耳干細胞的增殖和分化，維持其自我更新能力，或?qū)⒂行а泳弮?nèi)耳器官的退行性變或重建聽覺系統(tǒng)，從而保留聽覺功能或使聽覺再生。

在李教授的帶領(lǐng)下，孫珊與團隊成員致力于聽覺醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)研究，包括聽覺損傷機制研究和聽覺重建生物學(xué)技術(shù)，他們正在使用CRISPR-Cas9等基因編輯方法開展小鼠實驗，將導(dǎo)致耳聾的基因進行修復(fù)，或激活轉(zhuǎn)基因小鼠內(nèi)源性的內(nèi)耳干細胞進行增殖和分化，使毛細胞再

生。孫珊2012年的啟明星課題以及后來的國家自然科學(xué)基金、浦江人才計劃等課題都是圍繞內(nèi)耳毛細胞的存活、保護、凋亡與再生展開的，包括2015年到2017年在麻省眼耳醫(yī)院進行的聽力學(xué)研究。當時實驗室的一項主要工作就是使用基因編輯技術(shù)對貝多芬小鼠（偉大的音樂家貝多芬晚年受困于耳聾，他所患的就是由基因缺陷引起的遲發(fā)性耳聾，孫珊訪學(xué)期間參與了貝多芬小鼠實驗，是希望對以貝多芬命名的有基因缺陷的小鼠進行早期干預(yù)）進行基因突變修復(fù)，研究其對毛細胞再生的影響和效果。“聽力重建是一個研究熱點，更是世界難題，全世界聽覺研究實驗室都在做。這也是我們一刻不能放松的原因。” 下一步，孫珊希望能加強臨床與科研的結(jié)合，她想回到臨床，聚焦患者的具體問題，將科研成果轉(zhuǎn)化為臨床關(guān)鍵技術(shù)，而優(yōu)化促進毛細胞再生的效率，探索保護內(nèi)耳功能藥物以及安全合理促進毛細胞再生方法和技術(shù)的臨床應(yīng)用將是未來重要的研究方向。（有關(guān)這方面的科普性介紹及如何科學(xué)用耳的介紹，請參見本期孫教授的文章“容易受傷的耳朵”。）

心系科普，星友合作初見效

其實在和孫珊交談時，也談到了她主業(yè)以外的生活狀態(tài)。聊到了她曾經(jīng)多次參與科普活動，聊到了她與同級星友在課題上的合作，聊到了她喜歡跑步和旅游等。早在讀研期間，孫珊就已經(jīng)獲得過上海市科委的科普貢獻獎。當時（2001年），市科委到復(fù)旦大學(xué)招聘科普講解員，為在科學(xué)會堂舉行的“科學(xué)時空之旅”科普活動做講解，活動的內(nèi)容是講解一套由德國馬普學(xué)會提供的科技展板，包括從宇宙起源到人體的分子與細胞，每一個圖片都包含一整套的科學(xué)知識。為做好那次講解，孫珊事先對每一張圖片都做足了功課，找到背景和相關(guān)材料并串成一個個生動而豐富的故事展開。由于資料準備齊全、講解生動有趣、互動方式靈活，在整個活動中她表現(xiàn)十分突出，因而獲得了市科委頒發(fā)的科普貢獻獎。自那以后，孫珊堅持做科普，主要為中小學(xué)生講解生物、醫(yī)學(xué)，特別是五官方面的知識，幫助他們科學(xué)用眼、用耳。孫珊有一個正在小學(xué)就讀的兒子，伴隨孩子的成長過程也讓她深感進行與健康相關(guān)的科普講解，授予更多孩子良好的生活習(xí)慣，將是影響一生健康的基礎(chǔ)。

交談中，孫珊無意說到：“我和我們同級星友張耀鵬三年前就有合作。”張耀鵬是東華大學(xué)材料學(xué)院副院長，兩年多前“今日啟明星”曾對他做過專訪。孫珊與張耀鵬的具體合作始于2016年，通過啟明星聯(lián)誼會組織的一些活動，孫珊了解到張耀鵬正在做蠶絲材料，那時3D打印很熱，孫珊就想到源自蠶絲的絲素蛋白的生物安全性很好，如果用作支持內(nèi)耳毛細胞生長的支架材料，或許會對毛細胞再生帶來新的可能性。幾次討論后他們共同申報了“絲素蛋白對神經(jīng)元和毛細胞分化的作用”課題。“我們還在訪學(xué)期間相約在波士頓的哈佛大學(xué)見面，那次見面又進一步深入探討了我們的合作課題，目前我們已就這項合作課題撰寫了一篇論文。”

促進星友之間的跨學(xué)科交流合作是啟明星計劃的初衷之一。我們也想借孫珊、張耀鵬兩位星友的這種合作案例進一步呼喚有更多的星友相聚和交流，期待在加深友誼的同時也能引發(fā)更多的合作可能性。

梁偲、江世亮寫于2019年5月26日