益肝方聯(lián)合射波刀治療肝癌的臨床療效▲

謝培生 白廣德 韋涓澆 賈亞森

(1 廣西中醫(yī)藥大學研究生學院，南寧市 530011，電子郵箱：xiepeisheng2002@126.com；2 廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院腫瘤科，南寧市 530011)

原發(fā)性肝癌簡稱肝癌，是我國常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，其發(fā)病率居惡性腫瘤第三位，死亡率居腫瘤第二位[1]。外科手術治療是早期肝癌的首選治療方案，但臨床上有50%～80%的肝癌患者確診時已屬中晚期而失去手術機會，因此運用多種非手術方法治療是最佳的選擇。甲胎蛋白是診斷肝癌特異度較高的腫瘤標志物，也是手術及放化療病情評估的一項監(jiān)測指標。研究顯示，血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)高表達與腫瘤轉移復發(fā)及預后密切相關[2]。本研究觀察益肝方聯(lián)合射波刀治療中晚期肝癌患者的臨床療效，分析益肝方對中晚期肝癌患者血清甲胎蛋白及VEGF水平的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年1～12月廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院腫瘤科收治的48例中晚期肝癌住院患者為研究對象。納入標準：(1)參照原發(fā)性肝癌診療規(guī)范[3]，所有患者均確診為Ⅱ～ⅣA期原發(fā)性肝癌；(2)無手術指征；(3)腫塊為局部性病灶，適合射波刀治療；(4)中醫(yī)證型符合肝郁脾虛證；(5)無嚴重心、肺、腎及消化道等重要臟器疾病；(6)肝功能Child-Pugh分級B級以上；(7)最近1個月內未經任何治療，Karnofsky評分>60分，預計生存期>3個月者；(8)自愿參加本研究并簽署知情同意書。排除標準：(1)彌漫性原發(fā)性肝癌或繼發(fā)性肝癌，不適合行射波刀治療者；(2)伴有高熱、感染、惡性腹水、消化道出血等嚴重出血傾向的患者；(3)妊娠期或哺乳期婦女；(4)精神疾病或精神障礙，不能配合治療者。采用隨機數字表法將所有患者分為對照組和治療組，各24例。其中治療組男18例，女6例，年齡37～77歲，中位年齡52歲；初次治療16例，復發(fā)后再次治療8例；腫瘤直徑1.3～7.4 cm；肝功能分級A級20例、B級4例；合并門靜脈癌栓3例；原發(fā)腫瘤-區(qū)域淋巴結-遠處轉移(tumor-node-metastasis，TNM)分期Ⅱ期1例、ⅢA期7例、ⅢB期3例、ⅢC期10例、ⅣA期3例。對照組男17例，女7例，年齡30～82歲，中位年齡62歲；初次治療17例，復發(fā)后再次治療7例；腫瘤直徑2.0～10.5 cm；肝功能分級A級18例、B級6例；合并門靜脈癌栓5例；TNM分期Ⅱ期2例、ⅢA期10例、ⅢB期1例、ⅢC期8例、ⅣA期3例。所有患者均經臨床、影像學、實驗室檢查或肝臟組織病理學活檢證實。兩組的上述一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：對照組采用單純射波刀治療，治療組采用益肝方聯(lián)合射波刀治療。兩組患者均接受美國第三代射波刀立體定向放射手術平臺(CyberKnife)治療。治療前1周在B超或CT引導下行金標植入術，術后7 d進行CT影像學定位，將影像學資料輸入MultiPlan計劃系統(tǒng)勾畫腫瘤靶區(qū)，由物理師篩選射線入射方向，調整劑量分布，使100%的處方劑量包繞至少95%的計劃靶區(qū)。處方劑量：治療組總劑量為28～54 Gy，中位劑量40.25 Gy；對照組總劑量為30～54 Gy，中位劑量為40.05 Gy，兩組均分3～5次完成。兩組治療照射劑量比較，差異無統(tǒng)計學意義(Z=0.192,P=0.848)。治療組在射波刀治療前3 d開始服用中藥治療，益肝方組成：黨參15 g、茯苓15 g、白術10 g、炙甘草10 g、柴胡10 g、白芍15 g、郁金10 g、桃仁10 g、川芎10 g、當歸15 g、丹皮12 g、陳皮12 g 半夏15 g、昆布15 g、海藻15 g、土鱉蟲6 g、鱉甲20 g、半枝蓮30 g、白花蛇舌草30 g。用法：每日1劑，水煎200 mL，早晚各服100 mL，15 d為1個療程，共4個療程。

1.2.2 觀察指標及療效標準：(1)血清甲胎蛋白及VEGF水平：所有患者于治療前1周及治療后2個月，于清晨空腹抽取靜脈血5 mL，1 500 r/min離心10～15 min，留取相應的血清標本置于-80℃冰箱保存。甲胎蛋白采用E601德國羅氏電化學發(fā)光檢測系統(tǒng)及其配套試劑盒(批號：20180126)檢測。VEGF采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測，試劑盒(批號：EK0539-48T)購自武漢博士德有限公司。以上各步驟均嚴格按照試劑盒說明書進行，最終反應板吸光度值采用上?？迫AST-360型酶標儀(450 nm)測定，將所測值按標準曲線換算成VEGF含量。(2)近期療效標準：完成治療后2個月，所有患者進行CT或MRI增強掃描評估病情，按照世界衛(wèi)生組織療效評價標準[4]中的臨床或影像學可測病灶評價分為4級：完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進展。疾病控制率=(完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定)例數/總例數×100%。

1.3 統(tǒng)計學分析 應用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布的計量資料采用(x±s)表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對設計t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 兩組外周血清甲胎蛋白和VEGF水平比較 治療前兩組甲胎蛋白水平和VEGF水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)；治療后兩組甲胎蛋白水平和VEGF水平均低于治療前(均P<0.05)，且治療組低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者血清甲胎蛋白和VEGF水平比較(x±s)

2.2 兩組近期療效比較 治療組的疾病控制為87.5%，對照組為75.0%，兩組疾病控制率比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.231，P=0.461)；兩組近期療效比較，差異無統(tǒng)計學意義(Z=0.625，P=0.532)。見表2。

表2 兩組患者近期療效比較[n(%)]

3 討 論

射波刀是全球最新型的全身立體定位放射外科治療設備，具有分次劑量高、分次數少、生物劑量高的特點，一次劑量可高達30～80 Gy，是普通放療劑量(2 Gy)的數十倍，因此采用多次分割大劑量的照射有利于乏氧細胞不斷氧化[5]。劉建民等[6]觀察射波刀治療80例原發(fā)性肝癌患者，其中50例為首次采用射波刀治療，30例為術后復發(fā)再行射波刀治療，患者隨訪6、12、24個月的生存率分別為96.3%、82.5%、45.0%。姜萬榮等[7]研究顯示，采用射波刀治療35例中晚期肝癌患者的有效率為77.1%，局部控制率為94.3%，中位疾病進展時間為12個月，中位生存期為23個月，隨訪滿1年的24例患者中，1年無進展生存率為33.3%，1年局部控制率91.7%，1年生存率95.8%。本研究中均為中晚期肝癌患者，大多數患者已失去手術切除機會，對照組接受射波刀治療后的疾病控制率為75.0%，與上述研究的有效率相似，提示射波刀用于治療肝癌具有良好的效果，但本研究未行生存分析，今后可做進一步研究。

中醫(yī)理論認為，肝癌病位在肝，日久則損及脾土和腎臟。其病機特點總屬本虛標實，本虛以脾腎陽虛、肝腎陰虛為主，標實以氣滯、血瘀、痰濁、濕熱、火毒多見?；静±碜兓癁檎龤鈨忍?，氣滯、血瘀、痰結、濕聚、熱毒等相互搏結，日久積滯而成有形之腫塊。益肝方由19味中藥組成，方中黨參、茯苓、白術、陳皮、炙甘草的協(xié)同作用可增強益氣健脾補腎功效，脾臟運化功能健全，氣血生化有源，則正氣充足，腎臟有所藏，先天與后天相互資生、相互促進，實現肝脾腎同治。柴胡、白芍，一散一收、和陽斂陰、柔肝止痛；郁金行氣解郁，三藥合用疏肝解郁，使肝氣條達，調節(jié)肝主疏泄功能，暢達全身氣機。桃仁、丹皮、當歸、川芎、土鱉蟲五味中藥合用活血化瘀，改善肝臟血液循環(huán)，糾正肝臟血瘀狀態(tài)，促進肝臟代謝功能。鱉甲、昆布、海藻、半夏四味中藥合用能夠化痰軟堅散結，海藻為消瘤專藥[8]，與甘草同用，相反相激，攻堅化瘤病，同蟲類藥搜剔引入血絡，直搗病巢，力專效宏。半枝蓮、白花蛇舌草兩藥為抗腫瘤專藥，具有清熱解毒直接抗腫瘤作用；全方共奏疏肝健脾、益氣補腎、活血化瘀、化痰軟堅、清熱解毒之功。而甲胎蛋白是一種糖蛋白，在肝癌細胞的增殖、凋亡過程中，具有運輸、參與細胞再生、免疫抑制、代謝調控等作用，還能夠抑制抗原呈遞相關的細胞，抑制T淋巴細胞的免疫功能，誘導T細胞凋亡，從而使腫瘤細胞逃避機體的免疫監(jiān)視[9-10]?，F代藥理研究證實，黨參多糖、茯苓多糖、白術多糖等均具有增強機體免疫的功能，其通過增強機體免疫功能及激活T淋巴細胞的免疫功能，可使腫瘤細胞在機體的免疫監(jiān)視下抑制肝癌細胞生長，降低甲胎蛋白的活性，使釋放到血液中的糖蛋白減少[11-13]。活血化瘀藥物能夠改善血流動力學狀態(tài)，促進肝臟微循環(huán)代謝功能，糾正組織缺血缺氧狀態(tài)，抑制腫瘤細胞增殖，促進癌細胞凋亡[14-16]。VEGF基因的表達調控受多種因素影響，其中缺氧缺血是主要因素之一[17]，益肝方中活血化瘀藥通過改善肝臟微循環(huán)來糾正組織缺氧缺血，使VEGF表達下降。半枝蓮、白花蛇舌草具有清熱解毒和抗腫瘤的功效[18-19]，半枝蓮醇提物可以降低VEGF-A和VEGF-2的表達水平，白花蛇舌草對腫瘤VEGF和轉化生長因子β具有抑制作用，同時可協(xié)同抗血管生成。本研究中，兩組患者治療后2個月外周血清甲胎蛋白和VEGF水平均較治療前降低(均P<0.05)，且治療組低于對照組(P<0.05)，提示益肝方聯(lián)合射波刀治療中晚期原發(fā)性肝癌能夠降低患者的血清甲胎蛋白和VEGF水平，且效果優(yōu)于單純射波刀治療組，說明益肝方治療中晚期肝癌具有下調患者血清甲胎蛋白及VEGF水平的作用。

莫春梅等[20]觀察72例肝郁脾虛型肝癌患者，其中治療組34例使用榮氏1號方(柴芍六君湯加減)和2號方(小柴胡湯合芍藥甘草湯加減)聯(lián)合射波刀治療，對照組38例采用單純射波刀治療，治療后1個月，兩組中醫(yī)臨床癥狀緩解有效率分別為64.7%和36.8%。吳發(fā)勝等[21]觀察120例原發(fā)性肝癌患者，其中治療組采用扶正清毒化瘀方聯(lián)合射波刀治療，對照組單純射波刀治療，治療后3個月，兩組近期總有效率分別為83.3%和66.67%。因此，運用中醫(yī)中藥聯(lián)合射波刀治療肝癌能夠增效減毒，減輕放療不良反應，同時改善患者臨床癥狀，在提高生活質量、延長生存期等方面具有一定的優(yōu)勢。本研究中，兩組患者的疾病控制和近期療效比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P<0.05)，提示單純射波刀及益肝方聯(lián)合射波刀治療中晚期原發(fā)性肝癌均能取得較好的近期臨床療效，與上述研究結果相似，但其遠期效果有待進一步觀察。

綜上所述，單純射波刀及益肝方聯(lián)合射波刀治療中晚期原發(fā)性肝癌均取得較好的近期臨床療效，益肝方聯(lián)合射波刀治療能夠降低患者血清甲胎蛋白和VEGF水平，且效果優(yōu)于單純射波刀治療。