川芎嗪注射液聯(lián)合利伐沙班對(duì)股骨頸骨折經(jīng)髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后下肢深靜脈血栓形成的預(yù)防作用及對(duì)患者D-二聚體、IL-6、IL-10水平的影響

李 飛，尚崢輝，李玉鵬

股骨頸骨折是較常見的骨科疾病，髖關(guān)節(jié)置換術(shù)是治療該病較常見的手術(shù)方式，能夠明顯改善患者的臨床癥狀及生活質(zhì)量[1]。下肢深靜脈血栓形成(DVT)是髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后的常見并發(fā)癥。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示[2]，對(duì)于未給予抗凝治療的髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者，其術(shù)后下肢DVT的發(fā)生率高達(dá)50%，而下肢DVT發(fā)生后可能會(huì)出現(xiàn)肺栓塞，危及患者生命。因此，有效預(yù)防術(shù)后下肢DVT發(fā)生是髖關(guān)節(jié)置換術(shù)關(guān)注的一個(gè)重要問題。D-二聚體是機(jī)體反映血栓形成時(shí)高凝和纖溶亢進(jìn)狀態(tài)的一個(gè)重要指標(biāo)，其水平的動(dòng)態(tài)變化能夠在一定程度上評(píng)估下肢DVT發(fā)生及進(jìn)展[3]。研究表明[4]，IL-6、IL-10等炎性因子參與了下肢DVT發(fā)生發(fā)展過程。利伐沙班是一種口服抗凝藥物，對(duì)凝血因子Ⅹa具有直接抑制作用，是髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后預(yù)防下肢DVT發(fā)生的常用藥物[5]。近年來，多種中藥制劑在預(yù)防術(shù)后下肢DVT發(fā)生中應(yīng)用，并取得了較好效果。川芎嗪注射液的有效成分為川芎嗪，具有改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、抑制血小板聚集、抗氧化應(yīng)激等多種作用，在預(yù)防DVT形成中具有積極作用[6]。本研究探討了川芎嗪注射液聯(lián)合利伐沙班對(duì)股骨頸骨折經(jīng)髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后下肢DVT發(fā)生的預(yù)防作用及對(duì)患者D-二聚體、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-10(IL-10)水平的影響，以期為髖關(guān)節(jié)術(shù)后預(yù)防下肢DVT發(fā)生的預(yù)防用藥提供一定參考依據(jù)。

臨床資料

1 一般資料

2017年1月—2018年10月宜昌市第一人民醫(yī)院收治120例股骨頸骨折并行髖關(guān)節(jié)置換術(shù)，根據(jù)使用不同藥物治療方法分為利伐沙班組和川芎嗪注射液聯(lián)合利伐沙班組，每組各60例。患者均行髖關(guān)節(jié)置換術(shù)治療，術(shù)前經(jīng)彩色多普勒檢查均未發(fā)現(xiàn)下肢DVT，并排除合并血液系統(tǒng)疾病、自身免疫系統(tǒng)疾病、急慢性感染等疾病，術(shù)前3個(gè)月應(yīng)用抗血小板聚集、抗凝藥物治療，存在藥物應(yīng)用禁忌證，嚴(yán)重心肺疾病，肝腎功能不全等患者。利伐沙班組男性35例，女性25例；年齡46～76歲，平均66.7歲。川芎嗪注射液聯(lián)合利伐沙班組男性32例，女性28例；年齡44～74歲，平均66.1歲。兩組患者性別、年齡等資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

2 方法

2.1 治療方法 術(shù)后，患者均給予足底靜脈泵、穿彈力襪等常規(guī)治療。在此基礎(chǔ)上，利伐沙班組患者于術(shù)后8h給予利伐沙班(批號(hào)：H20090270；拜耳醫(yī)院保健有限公司，德國)10mg口服1次，隨后改為10mg，口服，1次/d，連續(xù)應(yīng)用2周。川芎嗪注射液聯(lián)合利伐沙班組在利伐沙班組基礎(chǔ)上聯(lián)合川芎嗪注射液(批號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20056061，河南福森藥業(yè)有限公司，中國)治療，給藥方案：川芎嗪注射液10mg+5%葡萄糖250mL靜滴，1次/d，連續(xù)應(yīng)用2周。患者凝血功能異常或者有活動(dòng)性出血時(shí)停止用藥。

2.2 觀察指標(biāo) 術(shù)后密切觀察患者病情變化，于術(shù)后2周記錄下肢DVT發(fā)生例數(shù)，計(jì)算下肢DVT發(fā)生率。分別于術(shù)后即刻和術(shù)后2周，抽取患者靜脈血，分離血漿和血清，采用免疫比濁法檢測血漿D-二聚體水平，采用酶聯(lián)聯(lián)免疫吸附法檢測血清IL-6、IL-10等炎性因子水平，并進(jìn)行組間比較。并于藥物應(yīng)用過程中觀察比較不良反應(yīng)發(fā)生情況。

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

1 下肢DVT發(fā)生率比較

術(shù)后2周，利伐沙班組60例患者中12例發(fā)生下肢DVT，下肢DVT發(fā)生率為20.0%(12/60)；川芎嗪注射液聯(lián)合利伐沙班組60例患者中4例發(fā)生下肢DVT，下肢DVT發(fā)生率為6.7%(4/60)。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示，川芎嗪注射液聯(lián)合利伐沙班組患者術(shù)后下肢DVT發(fā)生率低于利伐沙班組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.62，P=0.030)。

2 D-二聚體水平比較

術(shù)后即刻，兩組患者血漿D-二聚體水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后2周，兩組患者血漿D-二聚體水平均有所降低(P<0.05)。與利伐沙班組相比，川芎嗪注射液聯(lián)合利伐沙班組患者術(shù)后2周血漿D-二聚體水平低于利伐沙班組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者停藥2d后，川芎嗪注射液聯(lián)合利伐沙班組D-二聚體水平依然低于利伐沙班組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

3 IL-6、IL-10等炎性因子水平比較

術(shù)后即刻，兩組患者IL-6、IL-10等炎性因子水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后2周，利伐沙班組和川芎嗪注射液聯(lián)合利伐沙班組患者上述炎性因子水平較治療前均有所改善(P<0.05)。術(shù)后2周，兩組患者IL-6水平降低，IL-10水平升高，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者停藥2d后，川芎嗪注射液聯(lián)合利伐沙班組IL-6、IL-10水平依然低于利伐沙班組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

4 不良反應(yīng)比較

藥物應(yīng)用過程中，利伐沙班組出現(xiàn)皮下青紫瘀斑2例，胃腸道反應(yīng)4例，肝功能異常2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為13.3%(8/60)。川芎嗪注射液聯(lián)合利伐沙班組出現(xiàn)皮下青紫瘀斑3例，胃腸道反應(yīng)6例，肝功能異常1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為16.7%(10/60)。不良反應(yīng)癥狀均較輕，對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.26，P=0.61)。

表1 兩組患者術(shù)后D-二聚水平比較

表2 兩組患者術(shù)后IL-6、IL-10等炎性因子水平比較

與本組患者術(shù)后即刻比較：*P<0.05；兩組患者術(shù)后2周比較：#P<0.05；兩組患者停藥后2d比較：△P<0.05

討 論

隨著社會(huì)老齡化趨勢加劇，股骨頸骨折的發(fā)生率表現(xiàn)出上升趨勢。目前，髖關(guān)節(jié)置換術(shù)治療股骨頸骨折療效確切，技術(shù)日益成熟，為多數(shù)患者帶來了福音。但是，下肢DVT是髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后的常見并發(fā)癥，發(fā)生率高，嚴(yán)重者甚至并發(fā)肺栓塞而危及患者生命[7]。臨床上，如何有效預(yù)防下肢DVT發(fā)生仍然是急需解決的問題。

利伐沙班是一種新型的口服抗凝藥物，主要通過直接抑制凝血因子Ⅹa而發(fā)揮抗凝作用，藥物作用選擇性強(qiáng)[8]。研究表明[9]，利伐沙班與低分子肝素的抗凝效果相當(dāng)，但該藥物為口服劑型，依從性更佳，在預(yù)防術(shù)后下肢DVT發(fā)生中廣泛應(yīng)用。目前，多種中藥制劑逐漸在預(yù)防術(shù)后下肢DVT發(fā)生中應(yīng)用，且表現(xiàn)出一定優(yōu)勢。川芎嗪注射液的主要有效成分為川芎嗪，其改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、抑制血小板聚集、抗氧化應(yīng)激等多種作用已經(jīng)得到證實(shí)[10]，在預(yù)防下肢DVT發(fā)生中具有良好的應(yīng)用基礎(chǔ)。本研究中，筆者觀察了120例接受髖關(guān)節(jié)置換術(shù)治療的患者，與術(shù)后單用利伐沙班組相比，聯(lián)合川芎嗪注射液組患者術(shù)后2周內(nèi)下肢DVT發(fā)生率降低，且不良反應(yīng)發(fā)生率組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果表明該聯(lián)合方案能夠有效預(yù)防髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者下肢DVT發(fā)生，且藥物安全性好。分析原因，一方面利伐沙班具有明顯的抗凝作用，能夠改善術(shù)后患者的高凝狀態(tài)，另一方面川芎嗪注射液具有抗血小板聚集、改善血管內(nèi)皮功能等作用，能夠進(jìn)一步改善術(shù)后患者高凝狀態(tài)，從而有效預(yù)防下肢DVT發(fā)生。

D-二聚體是纖溶酶降解交聯(lián)蛋白生成的特異性產(chǎn)物，其水平的高低能夠反映機(jī)體血栓形成時(shí)的高凝和纖溶亢進(jìn)狀態(tài)[11]。目前，D-二聚體已經(jīng)作為DVT的重要診斷指標(biāo)，并認(rèn)為術(shù)后D-二聚體水平的持續(xù)升高是血栓形成和進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，動(dòng)態(tài)觀察D-二聚體水平變化可以評(píng)估術(shù)后下肢DVT的形成及進(jìn)展[12]。近年來，研究認(rèn)為靜脈血栓的形成與炎性反應(yīng)密切相關(guān)，炎性反應(yīng)能夠引起靜脈壁的損傷進(jìn)而導(dǎo)致血栓形成[13]。其中IL-6是由多種細(xì)胞分泌的具有多種生物活性的炎性因子，參與了抑制纖溶酶原激活物活性，促進(jìn)血小板聚集及血栓形成等過程[14]。而在DVT發(fā)生過程中，單核/巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等多種細(xì)胞會(huì)分泌IL-10抗炎因子，減輕炎性反應(yīng)帶來的損傷[15]。相關(guān)研究顯示[16]，與健康人群相比，術(shù)后患者血清IL-6水平升高，IL-10水平降低，促炎因子-抗炎因子失衡，促進(jìn)血栓形成。本研究中，兩組患者術(shù)后2周時(shí)D-二聚體及炎性因子IL-6、IL-10水平較術(shù)后即刻均有所改善，而與單用利伐沙班組相比，聯(lián)合川芎嗪注射液組患者術(shù)后2周時(shí)D-二聚體、IL-6水平降低，IL-10水平升高，結(jié)果表明聯(lián)合川芎嗪注射液能夠進(jìn)一步降低髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者血漿D-二聚體水平和改善相關(guān)炎性因子水平，由此在預(yù)防術(shù)后下肢DVT發(fā)生中發(fā)揮更積極的作用。

綜上所述，川芎嗪注射液聯(lián)合利伐沙班能夠有效預(yù)防髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者下肢DVT發(fā)生，明顯降低術(shù)后血漿D-二聚體水平，改善相關(guān)炎性因子水平，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率，臨床上值得應(yīng)用。