伊班膦酸鈉對髖關節置換后假體柄周圍骨丟失的預防效果

楊登峰,張勇智,阮文輝

全髖關節置換術已成為治療末期髖骨關節炎、股骨頭壞死、股骨頸骨折等髖部疾病的主要方式[1]，非骨水泥型假體的植入被廣泛用于全髖關節置換術中以達到植入物的生物力學穩定，但術后易發生股骨近端骨吸收[2]。股骨組件的植入可因應力遮擋而導致股骨近端骨量減少[3]。全髖關節置換術后假體柄周圍骨丟失與骨礦物質密度降低有關，而假體柄周圍骨丟失將增加植入物移位、松動和假體柄周圍骨折的風險[4]。雙膦酸鹽是一類能夠抑制破骨細胞活性并促進骨礦化的抗骨吸收劑[5]，已有多種雙磷酸鹽被證實在預防骨丟失中的價值，但針對伊班膦酸鈉的骨丟失預防價值目前尚無定論，因此本研究主要探討伊班膦酸鈉在全髖關節置換術后對假體柄周圍骨丟失的預防價值。

臨床資料

1 一般資料

本研究為前瞻性研究。納入標準：(1)年齡40～69歲；(2)經臨床診斷符合全髖關節置換術適應證；(3)單側全關節置換。排除標準：(1)年齡≥70周歲；(2)骨代謝性疾??；(3)長期服用影響骨折代謝藥物史；(4)低鈣血癥或高鈣血癥；(5)合并急慢性疾病或免疫系統疾?。?6)藥物過敏患者。本研究經漢中市中心醫院倫理委員會審核通過(倫理批號：HZ-LL-2013-023)，患者均簽署知情同意書。

共納入100例患者，其中男性42例,女性58例;平均年齡(58.2±4.2)歲。術前通過隨機數字表法分為對照組(50例)和試驗組(50例)?；颊呔邮苋y關節置換手術。

2 治療方式

患者全身麻醉，取健側臥位，髖關節后外側切口(改良Gibson切口)，分離臀大肌，切斷外旋短肌群，切開關節囊，按照標準全髖關節置換術植入非骨水泥型假體并留置負壓引流管。術后抗生素預防性使用，并予以抗凝藥物(利伐沙班)預防深靜脈血栓形成。試驗組患者在術后5～7d給予伊班膦酸鈉(艾本，河北醫科大學生物醫學工程中心)4mg溶于0.9%氯化鈉注射液500mL中靜滴，時間不少于3h，每3個月滴注1次。對照組患者術后不給予伊班膦酸鈉治療。兩組患者術后均給予鈣爾奇+阿爾法D3綜合抗骨質疏松治療。

3 術后隨訪及骨密度檢測

所有患者在術前及術后6個月通過雙能X射線骨密度儀在保持下肢內旋15°的姿勢下測量股骨柄周圍骨密度，并按照Gruen分區法[6]將股骨近端骨密度分為7個測量興趣區(region of interest，ROI)，即將股骨柄上緣內側到假體柄遠端按長度均分三等份，距離假體遠端2cm的區域為4區(Zone 4)，從假體外側由上到下分別為1區(Zone 1)、2區(Zone 2)和3區(Zone 3)，從假體內側由上到下分別為5區(Zone 5)、6區(Zone 6)和7區(Zone 7)。同時在術前及術后6個月檢測患者血清鈣、磷及堿性磷酸酶水平的改變，并記錄患者手術及術后用藥期間出現的不良反應。

4 統計學分析

結 果

1 兩組基線資料比較

兩組患者的年齡、性別、BMI、患側和原發病等差異均無統計學意義(P>0.05)，有可比性。見表1。

2 兩組手術前后股骨ROI骨密度變化

兩組患者術前股骨骨密度差異無統計學意義(P>0.05)，術后12個月股骨骨密度均較術前降低，但術后12個月試驗組患者股骨ROI分區的骨密度均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

3 兩組手術前后骨質代謝水平變化

對照組患者手術前后血鈣、血磷和堿性磷酸酶水平差異無統計學意義(P>0.05)；試驗組患者術后12個月堿性磷酸酶水平低于術前水平(P<0.05)，但血鈣和血磷差異無統計學意義(P>0.05)；術后12個月，試驗組患者堿性磷酸酶水平低于對照組(P<0.05)。見表3。

4 不良反應情況

試驗組中有6例在注射伊班膦酸后出現體溫升高、頭痛等癥狀，5例出現不同程度的肌肉酸痛癥狀，予以對癥處理后癥狀均好轉。術后隨訪12個月未出現任何假體松動、下沉或假體周圍骨折的情況。

表1 兩組患者基線資料比較

組別原發病 股骨頭缺血性壞死 股骨頸或粗隆間骨折 髖骨關節炎 類風濕性關節炎 對照組(n=50)261473試驗組(n=50)291065t/χ2值1.407P值0.704

表2 兩組患者手術前后股骨ROI骨密度變化(g/cm2)

與術前相比：*P<0.05

表3 兩組患者手術前后血鈣、血磷和堿性磷酸酶水平變化

與術前相比：*P<0.05

討 論

全髖關節置換術在緩解各種髖關節疾病導致的髖關節疼痛，促進髖關節功能的恢復和改善患者的生活質量等優勢明顯。但置換術后假體周圍骨吸收、骨丟失等將導致患者術后出現骨密度降低、骨脆性增加、植入假體松動或移位、骨折風險增加等危險，進而導致髖關節置換失敗而需二次手術，但二次手術往往療效更差，給患者的健康和經濟帶來巨大挑戰[7]。全髖關節置換術后發生假體柄周圍骨丟失的主要原因包括有植入假體的應力遮擋效應,假體周圍骨小梁受到假體的壓力而導致骨吸收增強、廢用性骨質疏松等。此外，假體植入技術的應用、假體類型的選擇、術前骨密度狀況等均與術后骨丟失發生有關[8]。因此如何有效減少全髖關節置換術后假體周圍骨丟失，對預防假體周圍的骨折、延長假體使用壽命具有重要的臨床意義。

雙膦酸鹽可減少骨吸收的發生，早期主要用于預防和治療骨質疏松，隨后逐漸延伸至全髖關節置換術后骨質疏松、骨丟失的預防[9]。雙膦酸鹽對骨礦物具有高度親和性，在進入人體后吸附于骨基質表面后經由破骨細胞吸收，通過多種細胞內生物學效應抑制破骨細胞對骨質的吸收[10]。其還能直接作用于成骨細胞，促進成骨細胞增殖并抑制凋亡。目前臨床上常用的雙膦酸鹽包括阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽和唑來磷酸鹽等。

伊班膦酸鈉為第三代靜脈雙膦酸鹽類骨吸收抑制劑，其在體內主要通過與谷內羥磷灰石結合，從而抑制羥磷灰石的溶解和形成，進而產生抗骨吸收的作用。伊班膦酸鈉還能夠通過直接改變破骨細胞的細胞形態、直接抑制成骨細胞介導的細胞因子等起效[11]。早前Kesteris和Aspenberg[12]發現將伊班膦酸鹽浸泡過的移植骨應用于全髖關節翻修術中可顯著提高患者術后假體周圍的骨密度。而張孝利等[13]證實伊班膦酸鈉能有效控制骨質疏松患者的骨質丟失、降低骨折風險，陳金旭等[14]發現每月口服1次伊班膦酸鈉能夠提高肝移植術后患者的骨密度、降低骨折發生率。在本研究中，筆者證實了全髖關節置換術后每3個月靜脈滴注1次伊班膦酸鈉能夠有效控制患者術后股骨假體柄周圍骨質丟失，減少骨密度的降低。

伊班膦酸鈉還具有降低堿性磷酸酶的效應[15]。本研究也證實了試驗組患者術后12個月時血清堿性磷酸酶水平顯著低于術前，也顯著低于對照組患者，提示伊班膦酸鈉對骨質丟失的預防效應可能與降低堿性磷酸酶水平有關。

首次靜脈使用雙膦酸鹽藥物預防骨質丟失的患者可能出現發熱、乏力、肌肉關節突等流感樣癥狀，一般在用藥后24～36h出現，持續數小時至數天，故稱為急性期反應[16]，但絕大多數患者具有自限性或對癥治療即可緩解。本研究使用伊班膦酸鈉治療的患者中有11例患者發生急性期反應，但經對癥治療后均好轉，未在后續治療及隨訪中再次發生。

綜上所述，本研究證實了伊班膦酸鈉能夠有效預防全髖關節置換術后股骨假體柄周圍骨丟失的發生，對預防患者術后出現植入物的松動或移位、降低骨折風險具有重要的臨床應用價值。