喹諾酮類和氟喹諾酮類藥物妊娠安全性的數據分析

趙詩佳 編譯，徐志 審校

(1 武漢科技大學，化工學院，武漢 430080；2 武漢弗頓控股有限公司，武漢 430073；3 湖北德信辰科技有限公司，武漢 430080)

1 介紹

喹諾酮類及其新衍生物氟喹諾酮類藥物是一種高效的廣譜抗生素，其作用機制包括抑制細菌DNA促旋酶和拓撲異構酶IV.1。它們優異的藥代動力學和生物利用度使它們成為治療各種全身和泌尿道感染的首選藥物。

在懷孕期間使用氟喹諾酮類藥物引起了人們的廣泛關注，因為氟喹諾酮類藥物的作用機制涉及DNA合成受損，理論上可能導致胎兒器官發育不全、突變以及組織癌變。幾項動物模型研究已經證明了其致畸作用，但氟喹諾酮類藥物的安全性仍有待闡明。2009年，Bar-Oz等對前三個月服用的氟喹諾酮類藥物對胎兒畸形和妊娠結局的影響進行了一次云分析。根據他們的結果，在懷孕的前三個月使用喹諾酮類藥物與出生后產生死嬰、早產、體重兒以及重大畸形風險單增加無關。雖然結果看似令人放心，但仍有幾個問題有待解決。首先，這一云分析僅檢查了孕早期抗生素的使用情況，這可能會導致一種偏見，即骨和軟骨的發育不良可能是在懷孕的后半段進化的，這是在動物模型中很明顯的一種現象。同樣的論點也適用于晚期產科并發癥，如早產。其次，在這種云分析中沒有評估流產的風險。最后，由于樣本數量非常少，一些納入研究的數據質量很差。2014年我們審查了有關喹諾酮類藥物對動物模型和人類研究的影響的文獻。雖然在動物模型中顯示使用很高的劑量后可能的致畸效應，但大多數人類研究并沒有顯示出致畸效應或不利的預防風險增加。近年來，關于氟喹諾酮類藥物在懷孕期間的安全性的新數據已經公布，包括很多高質量的大型研究，其結果非常具有爭議性。

在本研究中，我們希望通過對人類研究進行更新的文獻檢索和數據分析來進一步探討這一課題，從而為妊娠期使用這些藥物提供實用指導。

2 實驗方法

2.1 研究來源

我們使用“喹諾酮、氟喹諾酮和妊娠”這幾個關鍵詞搜索了Embase、Medline(PubMed和Ovid)、ClinicalTrials.gov、Cochrane數據庫和DAT數據庫。搜索僅限于英語期刊、人類研究和正文(沒有摘要)。此外沒有作出額外的要求。所有主要報告和相關評論的參考文獻都是手工搜索得來，以尋找更多符合條件的研究。此外，我們還在必要時聯系了所列研究的作者，以澄清其結果，搜索更新于2017年8月。

2.2 研究選擇

研究人員檢測了喹諾酮類抗生素與下列因素之一之間的關系：胎兒畸形、流產、死產或早產。我們排除了案例報告(n=50)、綜述文章(n=126)和僅以抽象形式提供的數據(n=2)。兩名獨立審稿人(EY、醫學博士/哲學博士，ZN、醫學博士)對每一份全文報告的合格性進行審核，提取并制表所有相關數據。所有作者的意見一致。所有程序均符合系統審查和數據分析的指南。

2.3 研究結果

分析胎兒畸形、早產、死胎、流產的發生率。在整個妊娠期間的任何時間使用喹諾酮類藥物后評估胎兒畸形率，并且同時分析僅在妊娠頭三個月期間使用喹諾酮類藥物單胎兒畸形率。由于并非所有研究都報告了輕微畸形，因此統計數據僅包括重大畸形。在其他研究中，我們審查了所提供的畸形數病例并排除了輕微畸形病例。由于缺乏報告的統一性和病例數據較少，染色體和遺傳畸變也被排除在外。

在一些報告終止妊娠和流產的研究中，包括順產和畸形胎兒(死胎和終止妊娠)，沒有發現在孕早期和孕中期服用喹諾酮類藥物的病例。其中，不清楚胎兒結構的死產、終止妊娠(誘導，選擇性和治療性)和流產(在孕早期和孕中期沒有關于胎兒的信息)的死產病例被排除在外。這一信息與孕早期服用喹諾酮類藥物后胎兒畸形率的亞分析有關。由于大部分服藥的病例發生在孕早期，因此我們排除了所有終止妊娠和流產的病例。

早產定義為妊娠37周前分娩。這項分析只包括活產。死胎被認為是在妊娠20周后發生的任何胎兒死亡，但在一項研究中，死胎被定義為懷孕23周后的死胎。當時的胎兒死亡被認為是流產或終止妊娠。死胎率按總活產率和死產率計算。這一分析排除了人工終止妊娠和流產。

為了評估流產率，我們研究了在前三個月或中期服用喹諾酮類藥物。不包括人工終止妊娠。

2.4 統計分析

分析分三個階段進行。在第一階段，我們囊括了所有的研究，包括一組在整個懷孕期間服用喹諾酮類藥物的孕婦。每項研究估計妊娠結局的發生率(胎兒畸形、死胎、早產和流產)(病例對照研究不包括在這一階段)。在分析的第二階段，我們計算了所有研究的匯總優勢比(OR)，這些研究將按處方服用喹諾酮類藥物的女性與對照組進行了比較(在此階段考慮了病例對照研究)。

在第三階段，我們評估了幾個潛在的異質性來源的作用，方法是估算分組中的匯集效應(匯集的流行率、匯集的OR)：國家間數據庫與國家數據庫；研究設計(病例對照和隊列；只適用于第二階段)；對照組的類型(其他抗生素/無治療；只適用于第二階段)。所有研究均以強化流行病學觀察性研究報告(STROBE)檢查表為基礎進行質量評分。根據22個項目(部分報告給予部分分數)，可能的最高分數為22分。質量分析采用數據回歸方法，檢驗療效大小與質量分數之間的相關性。

本研究采用Cochrane非均質性Q檢驗(P＜0.1)。I2評估研究結果的不一致性。如果Cochrane的Q檢驗返回P＜0.1或I2≥50%，則選擇隨機效應模型(DerSimonia和Laird)。反之則選擇固定效應模型(逆方差法)。漏斗圖和Egger測試用于檢查發表偏倚(P＜0.05被認為是統計學上不對稱的漏斗圖)。

3 研究結果

在155篇報告中，有139篇(90%)因為與目標無關而被排除在外。經過全面審查，有14項研究達到了標準，其中有兩項研究報告了來自同一數據庫的數據。我們還分析了最新的研究數據，有兩項研究使用相同的數據報告了兩種不同的喹諾酮類化合物。我們將這些研究結果合并，并對其進行了一次分析，總共對13項研究進行了分析。

在對9項隊列研究和4項病例進行對照研究后，我們發現所研究的抗生素類型存在異質性。根據母親年齡得出平均值、最小和最大年齡、標準偏差、中間數和四分位數，并與對照組年齡對比。結果表明，對照組要么是懷孕期間不使用抗生素的孕婦，要么是服用了被認為不會致畸的抗生素的孕婦。

對于每一次妊娠結果(胎兒畸形、早產、死產和流產)進行分析后，我們得到了綜合患病率、合并優勢比、亞組分析結果對質量分數的影響、研究設計方法、控制組的類型，以及數據是來自國家數據庫還是國際數據庫。根據Egger檢驗，沒有發現任何結果存在公共偏差。

3.1 胎兒畸形

對于在懷孕期間以及孕早期接觸喹諾酮類藥物的婦女調查得出，綜合患病率為5%(95%置信區間，95%CI 2.5～7.5%；異質性檢驗P＜0.0001；I2= 90.8%)。在研究對照組時發現，喹諾酮組和對照組在妊娠早期(OR 1.08；95%CI 0.9～1.29)與整個妊娠期間(OR 1.08；95%CI 0.96～1.21)服用喹諾酮類藥物的孕婦相比，胎兒畸形率相似。亞組分析沒有顯示出質量分數(表1)、研究設計方法、對照組類型或數據是否來自國家或國際數據庫的任何影響(表2)。

3.2 早產

使用隨機效應模型估算(對于異質性的Q檢驗;P＜0.0001;I2=83.8%)，早產的合并患病率為7.1%(95% CI 3.3～10.9%)。在對照組研究中，發現早產率喹諾酮組與對照組相似(圖2；OR 0.97；95% CI 0.75～1.24)。亞組分析表明，與國際數據庫相比，國家數據庫研究中早產的患病率較高[分別為9.2%(95% CI 7.2～11.2%)和4.2%(95% CI 2.5～5.8%)]。其余的亞分析沒有表現出額外的影響(表2)。

3.3 死嬰

通過固定效應模型估算(非均質性Q檢驗：P= 0.182;I2= 38.3%)，死嬰率為0.5%(95% CI 0～1%)。對于在妊娠早期服用喹諾酮類藥物的產婦嬰兒死亡率為0.2%(95%CI 0～0.4%)，使用固定效應模型估算(異質性Q檢驗：P=0.468;I2=0%)。在對照組研究中檢查時，喹諾酮組和對照組的死產率相似(1.63; 95%CI 0.1～26.5)。因為只有兩項研究有死產病例，所以沒有進行亞組分析。

3.4 流產

有7項研究報告了流產情況。對于那些在孕早期或孕中期接受喹諾酮類藥物治療的婦女，總患病率為11.2%(95% CI 9.6～12.8%)，固定效應模型估算(異質性Q檢驗：P=0.611; I2=0%)。在對照組研究中，喹諾酮組和對照組的死產率相似(OR 1.78; 95% CI 0.93～3.38)隨機效應模型估算(異質性Q檢驗：P＜0.0001)。分組分析顯示，對于單一國家的研究，沒有明顯的關聯性(OR 1.25; 95% CI 0.97～1.59)，而在單一的國際研究中，這一關聯是顯著的(OR 2.41；95% CI 1.07～5.41)，見表2。

4 結果與討論

4.1 主要成果

在目前的元分析中，我們驗證了使用喹諾酮類藥物與產科并發癥之間的關系。我們發現喹諾酮類藥物的使用與胎兒畸形，早產，死產和流產風險增加無關。在使用國際數據源(來自加拿大，意大利和美國)的Loebstein等的研究中，與單國家研究中沒有增加風險的報告相比，喹諾酮組與對照組相比流產的風險更高。結果之間存在單差異尚不清楚，可能與選擇偏差或遺傳因素有關。然而，我們無法區分孕婦是在孕早期還是孕中期服用藥物的。

4.2 優勢和局限性

這項元分析的優勢在于納入了幾個高質量的大型研究，對多個妊娠結局的分析，對每個妊娠結局使用特定的定義，并執行多個子分析以評估異質性的原因。

這種元分析有幾個局限性。首先，一些數據來自樣本容量較小的群體。其次，這些研究在數據來源、每種結果的不同定義、對照組的類型和所檢查的藥物類型方面非常不一致。此外，沒有足夠的可用數據來分析特定藥物或特定畸形的效果。

4.3 解釋說明

這項元分析的結果與BarOz等進行的五項研究的元分析結果一致。他們發現喹諾酮類藥物與嚴重畸形、死產，早產和低出生體重的風險增加無關。

雖然流產的總體風險在統計上微不足道，但國際數據來源分析的風險有所增加。有幾種可能的理論解釋為什么喹諾酮類藥物可能會增加流產的風險。第一個原因是流產前服用喹諾酮類藥物會導致潛在感染。這只能在一定程度上解釋結果，因為對喹諾酮類藥物與不同抗生素相比，其結果與不治療相似；另一個解釋是直接損害發育中的胚胎。這一機制已在活體研究中得到證實，喹諾酮組的成分在胎兒組織中產生了可檢測到的DNA損傷，降低了活細胞的數量，并提高了胚胎的存活率。這些并發癥的可能機制包括單鏈DNA斷裂，抑制軟骨細胞增殖，減少胎盤來源的孕激素的產生。然而，應該說明的是，大多數這些并發癥都是在服用非常高劑量后才出現的，并且根據所檢查的特定抗生素。第三種理論可能是，對需要喹諾酮類藥物治療的疾病的指定本身導致了對妊娠的早期診斷，而流產的風險隨著妊娠年齡的增長而降低。我們認為，在大型研究獲得關于喹諾酮類藥物在妊娠早期安全性的進一步信息之前，這些抗生素不應在妊娠早期用于一線治療使用。

在這項元分析中，喹諾酮組和對照組的早產率相似；然而，單獨分析時，國家數據庫與國際數據庫相比，早產率更高。單獨檢查時，國家數據庫與國際數據庫相比，早產率更高。這一結果主要歸功于Berkovitch等的研究，他們指出在使用喹諾酮類孕婦中早產的發生率為19%。這一高比率可能是本研究樣本量較小的結果，也可能是加拿大早產率相對較高的結果。

5 結論

總之，在考慮到上述局限性的同時，這一元分析的結果表明，喹諾酮類藥物與不良妊娠結局無關，包括胎兒畸形風險增加。然而，文獻中可用的信息是有限的；因此，在可獲得更多數據之前，該抗生素不應在孕早期用作一線治療。然而，對于持續妊娠，沒有其他不利妊娠結局的進一步風險，包括胎兒畸形。

表1 妊娠和分娩結局的綜合比值比(ORs)，將懷孕期間服用喹諾酮類藥物的婦女與未服用喹諾酮類藥物的婦女進行了比較

表2 亞組分析