中西醫聯合治療亞急性甲狀腺炎的Meta分析

1. 廣州中醫藥大學第四臨床醫學院，廣東 深圳 518000；2. 深圳市中醫院，廣東 深圳 518000

亞急性甲狀腺炎(Subacute Thyroiditis)，簡稱亞甲炎，是內分泌科常見的甲狀腺疾病，主要表現為甲狀腺腫大、疼痛等，發病前常有上呼吸道感染病史，多認為是一種與病毒感染有關的自限性疾病[1-2]。本病好發于女性，發病年齡集中在20～50歲之間[3-4]。治療上，現代醫學主要以非甾體抗炎藥或激素類藥物抗炎止痛對癥治療，后期若發展為甲減者予左甲狀腺素替代治療[5]，雖療效確切，短期內能緩解疼痛，但在激素的減藥或停藥的過程中病情反復，且長時間服用激素副作用明顯。為此，近年來多項研究證實中西醫聯合治療亞甲炎也有較好的臨床效果，不僅能改善疼痛、發熱等臨床癥狀，還能有效降低其復發率。本研究通過建立系統評價方法對中西醫聯合治療亞急性甲狀腺炎的療效作進一步評價，以期為中西醫聯合治療亞急性甲狀腺炎在臨床中的運用提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 臨床隨機對照試驗(RCT)，語種為中文，盲法不限。

1.1.2 研究對象 符合西醫亞甲炎診斷標準[1]：①發病前可有上呼吸道病毒感染史；②甲狀腺腫大伴疼痛，觸痛明顯，可有放射性疼痛，局部無紅腫，可呈彌漫性腫，亦可呈結節性腫；③多有咽痛、頭痛、畏寒、乏力、多汗，或有頸部壓迫感，聲音嘶啞；④初起可有心動過速、怕熱、出汗、性情急躁等甲亢臨床表現；⑤紅細胞沉降率增快，甲狀腺131I 攝取率明顯降低，初期血清 T3、T4、甲狀腺球蛋白( Tg) 值升高，后期逐漸恢復正常，個別患者可發展為甲減；⑥用腎上腺皮質激素治療，能使癥狀、體征迅速緩解。

1.1.3 干預措施 對照組予以單純西藥治療，治療組在西藥治療基礎上聯合口服中藥(包括湯藥及中成藥如散劑、丸劑等)治療。

1.1.4 排除標準 ①病例個案報道、臨床經驗、綜述、動物實驗研究類文獻；②非隨機對照試驗文獻；③干預措施不符合納入標準文獻(如非中西醫聯合治療、加用中醫外治法、聯合口服其他藥物等)；④數據收集不完整、臨床療效不確切、統計學方法不正確等文獻。

1.1.5 結局指標 包括總有效率、中醫證候積分、血沉、甲狀腺功能(TSH、FT3、FT4)、復發率5項指標，并對其進行評價。其中中醫證候積分由各研究中的研究設計者根據本病主要臨床癥狀(包括甲狀腺腫大程度、疼痛、發熱、咽痛等)，并參照2002年《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]自行制定。

1.2 檢索策略 以“亞急性甲狀腺炎”、“亞甲炎”、“中醫藥治療”、“中西醫聯合治療”等為檢索詞分別在中國知網(CNKI)、萬方數據庫(WanFang Data)、維普數據庫(VIP)檢索，時間為1990年至2018年，檢索日期為2018年8月。

1.3 文獻篩選與質量評價 兩名研究者通過閱讀文獻篇名、摘要、關鍵詞以獲取初步信息，并對可能符合納入標準的文獻進行全文閱讀，排除重復、數據提取不完整等的不符合要求文獻，最終篩選出符合要求文獻。對最終篩選出的文獻進行質量評價，方法采用Jadad 質量評價量表，評定標準包括：隨機化方法、盲法、失訪與退出情況。總分為0～5分，0～2分為低質量文獻，3～5分為高質量文獻。以上均由2位研究者獨立完成，如有疑議，則共同討論解決。

1.4 資料提取 研究者通過閱讀全文，對所納入的各項研究的基線情況、干預措施、療程、結局指標及不良反應等錄入Excel表格中進行整理合并。

1.5 統計學方法 應用Review Manager 5.3進行Meta分析。二分類資料(總有效率、復發率)使用比值比(OR)作為統計效應量，連續變量資料(中醫癥候積分、血沉、甲功)則使用加權均數差(WMD)作為統計效應量，兩類指標以均95%可信區間(CI)表示。通過卡方檢驗確定研究間是否存在異質性，當P≥0.1或I2<50% 時采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究間存在異質性(P<0.1或I2>50%)，則分析其原因后采用隨機效應模型合并統計量或只進行描述性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 三大數據庫初步檢索出文獻共129篇，根據納排標準及排除重復方藥文獻，最終納入9篇RCTs[7-15]，均為中文文獻。

2.2 納入研究的方法學質量 所有納入研究均描述為隨機試驗，其中有4篇文獻[8,10-12]提及具體隨機方法(按不平衡指數最小的分配原則以及數字表法)，1篇文獻[15]提及單盲法，其余文獻均未交代是否采用盲法，1 篇文獻[15]提及了退出與失訪情況，所有文獻得分低于3分，均為低質量文獻研究，評分結果詳見表1。

2.3 納入研究的基本特征 納入研究的治療組與對照組年齡、性別、病程等無統計學差異，納入文獻的基本特征均具有可比性。對照組干預措施為單純西藥治療，治療組則均為對照組基礎上聯合口服中藥治療，療程為4周到12周不等(詳見表1)。9項研究中共納入患者612例，其中對照組及治療組均為306例。

2.4 本研究各結局指標的Meta分析

2.4.1 臨床總有效率的比較 9項研究中有7項研究[7-11,13,15]報道了臨床總有效率，各研究結果間無統計學異質性(χ2=7.23，P=0.3，I2=17%)，故采用固定效應模型進行Meta 分析，結果提示中西醫聯合治療的臨床總有效率高于單純西藥治療的對照組，其差異有統計學意義[OR=4.78，95% CI(2.33,9.81)，P<0.0001]，詳見圖2。

2.4.2 中醫證候積分的比較 中醫證候積分的比較，共納入了3項研究[9-10,15]，異質性檢驗結果提示存在異質性(χ2=11.62，P=0.003，I2=83%)，可能與各研究納入患者的初始證候評分標準存在差異有關，故采用隨機效應模型進行合并，合并效應量[WMD=-5.59，95%CI(-7.27，-3.92)，P<0.00001]。結果顯示中西醫聯合治療在改善亞甲炎患者的臨床癥狀方面優于單純西藥治療，詳見圖3。

表1 納入文獻的基本特征

注：①總有效率；②中醫證候積分；③血沉(ESR)；④甲狀腺功能(TSH、FT3、FT4)；⑤復發率。

2.4.3 血沉的比較 納入研究中共有8項研究[7-10,12-15]進行了血沉治療前后的比較，異質性檢驗結果提示存在異質性(χ2=35.56，P<0.00001，I2=80%)，考慮與各研究機構使用的檢驗儀器或試劑不同有關，故采用隨機效應模型進行合并，合并效應量[WMD=-3.57，95% CI(-4.7，-2.44)，P<0.00001]。結果顯示中西醫聯合治療在降低血沉、抗炎治療方面效果優于單純西藥治療,詳見圖4。

2.4.4 復發率的比較 納入研究中有3項研究[7-8,11]報告了復發率情況，各研究異質性檢驗結果提示無統計學異質性(χ2=0.5，P=0.78，I2=0%)，故采用固定效應模型進行Meta分析,結果提示中西醫聯合治療亞急性甲狀腺炎在降低復發率方面優于單純西藥治療的對照組，其差異有統計學意義[OR=0.13，95% CI(0.04,0.40)，P=0.0004]，詳見圖5。

2.4.5 甲狀腺功能(TSH、FT3、FT4)的比較 甲狀腺功能選取TSH、FT3、FT4三項指標進行分析，分別納入文獻7篇[8-12,14-15]、9篇[7-15]、8篇[7-12,14-15]。異質性檢驗方面，均提示納入的研究異質性較大，故采用隨機效應模型進行Meta分析，合并效應量如表2。結果均具有統計學意義，并且均有利于治療組，說明中西醫聯合治療亞急性甲狀腺炎在改善甲狀腺功能方面(升高TSH，降低FT3、FT4)優于單純西藥治療的對照組。

表2 治療后中西醫聯合治療組與單純西藥組甲狀腺功能比較的Meta分析

WMD95%CIPI2 %TSH72452450.86(0.35,1.37)0.00198FT39306306-0.59(-1.04,-0.14)0.0190FT48275275-0.32(-0.57,-0.06)0.0177

2.5 不良反應 納入的9項研究中有7項研究[7-12,15]提及是否有不良反應，2項研究[13-14]未提及是否出現不良反應。7項研究中有4項研究[9-12]報告了治療期間出現了不良反應，其中1項研究[8]報告了對照組中有16例患者出現輕微的激素相關性副反應，治療組有3例出現輕 微消化道癥狀；1項研究[10]報告對照組及觀察組部分患者均出現體重增加、睡眠障礙、上腹部不適等癥狀；1項研究[11]報告對照組出現2例胃腸道反應，2例體重增加，1例血糖升高的不良反應；1項研究[12]報告了對照組治療后出現胃部不適2例，體重增加3例；余3項研究[7-8,15]均報告治療期間未出現不良反應。

3 討論

祖國醫學沒有“亞甲炎”病名的明確記載，根據其臨床癥狀，多歸于“癭病”范疇。近些年來，中西醫結合治療疾病越來越受到重視，運用中西醫聯合治療亞甲炎的研究越來越多，為綜合性評估中西醫聯合治療本病的效果，因此本研究對中西醫聯合治療亞急性甲狀腺炎的臨床效果進行了系統評價。研究結果顯示中西醫聯合治療亞甲炎在提高臨床總有效率，改善癥狀、減輕炎癥及調整甲狀腺功能(升高TSH，降低FT3、FT4)，降低復發率等方面均優于單純西藥治療的對照組。

本研究亦存在局限性: ①納入的文獻樣本量偏小，質量偏低，均為低質量文獻，多數研究只提及“隨機”字樣，沒有說明具體的隨機方法，只有1項研究提及采用單盲法，1項研究報告了退出與失訪情況；②納入研究的中藥及藥物干預劑量以及服用療程存在差異，可能對療效判定有一定影響；③納入的研究異質性較大，尤其是生化檢驗指標，如血沉、甲功，考慮與患者檢驗儀器或試劑相關，但不排除其它因素，為此對本研究的部分結論還需謹慎對待；④有4篇文獻提及出現不良反應，而各項研究中均缺乏安全性評價方案。

綜上，本研究可證實中西醫聯合治療亞急性甲狀腺炎臨床效果優于單純西藥治療，在一定程度上可為臨床用藥提供依據和參考。但由于樣本量偏小，且文獻質量欠佳，不排除影響了結論的可靠信。因此，為更好地評價其療效，還需多中心、大樣本、高質量的隨機對照的雙盲臨床試驗加以驗證，以便更準確、更安全地指導臨床用藥。