疏風解毒膠囊治療慢性阻塞性肺疾病急性加重的有效性與安全性Meta分析*

張 康，王憭瑤，李宣霖，王海峰，余學慶

(河南中醫藥大學第一附屬醫院呼吸科，河南 鄭州 450000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)簡稱慢阻肺,是一種嚴重危害人類健康的常見病、多發病。COPD急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD)是患者死亡的重要因素[1]。中醫學文獻中無慢性阻塞性肺疾病的記載，根據其臨床表現，可將其歸屬于“咳嗽”“喘病”“肺脹”等范疇[2]。研究顯示，中國20歲及以上成人的COPD患病率為8.6%，40歲以上則達13.7%，60歲以上人群患病率已超過27%，年齡越高，COPD患病率越高。男性患者數量為女性的2.2倍。我國COPD患者約1億人，已經成為與高血壓、糖尿病“等量齊觀”的最常見慢性疾病[3]。中醫藥治療COPD有著長期的臨床實踐經驗和明顯的療效，有關臨床與基礎研究逐漸受到重視并取得一定進展[2]。目前，疏風解毒膠囊治療AECOPD的臨床研究較多，但缺乏系統的分析和評價。因此，本研究對疏風解毒膠囊治療AECOPD臨床療效進行系統評價，為臨床正確使用疏風解毒膠囊治療AECOPD提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型

隨機對照試驗或半隨機對照試驗，無論是否采用盲法，干預組病例數都≥20人。

1.1.2 研究對象

符合《慢性阻塞性肺疾病診療指南(2013年修訂版)》[4]關于COPD的診斷標準，年齡≥40歲，病程不限。

1.1.3 干預措施

試驗組采用疏風解毒膠囊+西醫常規治療，對照組采用西醫常規治療。西醫常規治療參考《慢性阻塞性肺疾病診療指南(2013年修訂版)》[4]中關于急性加重期治療方法，主要包括吸氧，抗生素、支氣管舒張劑、祛痰劑的運用，以及糾正電解質紊亂等。

1.1.4 結局指標

主要結局指標為臨床有效率和住院時間，次要結局指標為 PaCO2(mmHg)、PaO2(mmHg) 、血清CRP含量(mg/L)和不良反應。

1.2 排除標準

①重復發表的文章；②試驗組聯合用藥及合并其他疾病的文獻；③數據不全或無法提取的研究。

1.3 檢索策略

檢索數據庫包括中國知網(CNKI)、萬方數字化期刊全文數據庫(WANFANG DATA)、維普中文期刊數據庫(VIP)、中國生物醫學文獻數據庫(SinoMed)；英文數據庫有Embase、PubMed、Cochrane Library。中文檢索詞為：慢性阻塞性肺疾病、慢阻肺、慢性氣道阻塞性疾病、慢性氣道阻塞性肺病、COPD。英文檢索詞為sufeng jiedu、Chinese herb medicine、Chinese traditional medicine herb、acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease、AECOPD。采用主題詞和自由詞相結合的檢索策略，發表時間確定為各數據庫建庫至2018年2月。

1.4 文獻篩選

由2位研究員按照納入、排除標準獨立篩選文獻；意見不一致時咨詢第3位研究員，共同討論解決。信息提取內容包括：納入文獻的基本信息、干預措施、方法學質量評價及結局指標。

1.5 文獻質量評價

采用Cochrane評價手冊Handbook 5.1.0中的“偏倚風險評估”工具進行評價，主要有7個項目：①隨機分配方法；②分配方案隱藏；③對研究對象、治療方案實施者采用盲法；④對研究結果測量者采用盲法；⑤結果數據的完整性；⑥選擇性報告研究結果；⑦其他偏倚來源。最終對文獻做出“偏倚風險低”“偏倚風險高”“偏倚風險不確定”的判定。

1.6 統計分析

采用Revman 5.2軟件進行數據分析。二分類變量采用比值比 (relative risk，RR)和95% 可信區間(95% confidence interval，95%CI)為療效分析統計量；連續性變量采用均數差(mean differences，MD)和95% CI 作為療效統計量。異質性檢驗：若納入的各研究異質性較明顯(P<0.1，I2>50%)，分析異質性產生的原因，必要時可根據其來源做亞組分析或敏感性分析，或選擇描述性方法進行分析。

2 結 果

2.1 納入研究的篩選過程

初步檢索出相關文獻44篇，排除重復文獻13篇，閱讀文題、摘要、全文后，最終納入文獻9篇，均為中文文獻。納入文獻的篩選流程見圖1。

圖1 文獻的篩選流程

2. 2 納入研究的基本特征和方法學質量評價

共納入780 例AECOPD患者，其中治療組389，對照組391例，最小樣本量40，最大樣本量130。納入的9篇[5-13]文獻都提及隨機分配，1[9]篇為隨機數字表法，4[7,10-12]篇為半隨機，4[5-6,8,13]篇未提及具體隨機方法。9篇文獻中治療組均為疏風解毒膠囊聯合西醫常規治療；對照組給予西醫常規治療。所有研究均未描述分配隱藏、盲法、選擇性報告、其他偏倚來源。納入文獻的基本信息見表1，方法學質量評價結果見圖2。

表1 納入文獻的基本信息表

續表1 納入文獻的基本信息表

注：T為試驗組，C為對照組；①為臨床有效率，②為CRP，③為PaO2，④為PaCO2，⑤為住院時間

圖2 納入文獻的方法學質量評價圖

2. 3 Meta分析

2.3.1 臨床有效率

7篇文獻[6,8-13]報告了臨床有效率。異質性檢驗顯示各研究間無統計學異質性(P=0. 96，I2=0%)，選用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示：治療組臨床有效率高于對照組，差別有統計學意義[RR=1.24，95% CI(1.12，1.36)，P<0.000 01]。見圖3。

圖3 治療組和對照組的臨床有效率分析

2.3.2 住院時間

住院時間是反應臨床療效的重要指標，僅1篇文獻[8]報告了住院時間。結果顯示：治療組住院時間水平低于對照組，差別有統計學意義[MD=-5.10，95%CI(-6.37，-3.83)，P<0.000 01]。見圖4。

圖4 治療組VS對照組的住院時間分析

2.3.3 CRP

4篇文獻[5,7-8,12]報告了CRP。異質性檢驗顯示各研究間異質性較大(P<0.000 01，I2=97%) ，故選用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，治療組CRP水平低于對照組，其差異有統計學意義[MD=-4.35，95% CI(-7.15，-1.55)，P=0.002]。見圖5。

圖5 治療組VS對照組的CRP分析

2.3.4 PaO2

3篇文獻[6,10,12]報告了PaO2。異質性檢驗顯示各研究間無統計學異質性(P=0.70，I2=0%)，選用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，治療組PaO2水平高于對照組，差別有統計學意義[MD=5.07，95%CI(3.39,6.74)，P<0.000 01]。見圖6。

圖6 治療組VS對照組的PaO2分析

2.3.5 PaCO2

3篇文獻[6,10,12]報告了PaCO2。異質性檢驗顯示各研究間無統計學異質性(P=0.91，I2=0%)，選用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，治療組PaCO2水平低于對照組，其差異有統計學意義[MD=-2.13，95% CI (-3.50，-0.77)，P=0.002]。見圖7。

圖7 治療組VS對照組的PaCO2分析

2.3.6 不良反應

納入研究中，6項研究[6,8,10-13]對不良反應進行了報告。疏風解毒膠囊組出現3例不良反應，對照組出現2例不良反應，均以輕微惡心、嘔吐、腹瀉為主。對照組中1例76歲男性患者出現輕度腹瀉，予蒙脫石散口服治療1 d后好轉，余未予處理，不影響繼續治療。

3 討 論

疏風解毒膠囊由虎杖、連翹、板藍根、柴胡、敗醬草、馬鞭草、蘆根、甘草8味中藥組成，具有疏風清熱、解毒利咽的功效，同時還具有抗炎、保護肺臟、肝臟的作用[15-18]。疏風解毒膠囊能夠通過抑制炎性過度反應，保護組織臟器。目前，疏風解毒膠囊在臨床上常用于上呼吸道感染、肺部感染、AECOPD等疾病[6,19]。

Meta 分析結果顯示，疏風解毒膠囊在提高臨床有效率、改善PaO2、PaCO2、降低血清CRP水平等方面都優于單純的西醫對照治療，且差別具有統計學意義，敏感性較好。7篇文獻[4,6-11]報告了臨床有效率，但其判斷標準不一致，5篇[4,7-8,10-11]臨床有效率=臨床控制+顯效，1篇[6]以顯效為指標，1篇[9]臨床有效率=臨床控制+顯效+有效。對臨床有效率的分析，因其判斷標準不一致，不排除存在潛在偏倚，今后當規范臨床有效率判定標準，可參考《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[20]。對CRP進行敏感性分析發現，在去除權重最大的一項研究[7]后，CRP降低值效應量無統計學意義(P=0.05)，去除1項研究[12]，效應量發生較大改變(P=0.16，I2=45%)，考慮異質性來源于該研究，提示其Meta 分析結果穩定性較低。所納入的文章，只有1篇[4]提及住院時間，且納入研究人數較少。住院時間作為重要的結局指標，綜合反映了治療效果及治療方法的社會價值，具有較好的代表性，在以后的臨床研究中應予以重視。因為納入研究存在治療用藥時間短、無相關終點指標的問題，且未進行隨訪，所以無法判斷試驗組和對照組在降低患者死亡率、改善生活質量等終點事件方面是否存在差異。

綜上所述，在今后的研究中，需設計合理、多中心、大樣本的隨機對照試驗來進一步驗證疏風解毒膠囊治療AECOPD的療效，選擇住院時間、中醫證候積分、肺功能等COPD臨床治療的重要指標，盡量對病死率、生活質量改善等終點指標進行長期隨訪以得出更為可靠的結論來指導臨床實踐。