β-氯代-4-吡啶酮衍生物的合成及結(jié)構(gòu)表征

田 慶，汪貞貞，朱榮榮，徐少杰

(河南師范大學(xué) 化學(xué)國家級實(shí)驗(yàn)教學(xué)示范中心，河南 新鄉(xiāng) 453007)

β-氯代-4-吡啶酮衍生物廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、化工等領(lǐng)域。它們的生物活性主要有抗白血病，鈉通道抑制劑，治療線粒體功能障礙等[1-3]。同時(shí)，它們也是植物激素調(diào)節(jié)劑，鐵離子螯合劑[4]。目前，文獻(xiàn)報(bào)道合成β-氯代-4-吡啶酮衍生物的方法主要有：(1)Weiss報(bào)道以4-吡啶酮衍生物為原料，用1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮為氯代試劑，在乙酸中反應(yīng)收率僅為53%，而且1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮價(jià)格昂貴不適合工業(yè)化生產(chǎn)[2]；(2)Tam等人報(bào)道，在次氯酸鈉和氫氧化鈉混合體系中也能在4-吡啶酮衍生物β位進(jìn)行氯代，但反應(yīng)中使用了環(huán)境不友好的次氯酸鈉，并且反應(yīng)不易控制[4]；(3)Hecht等人報(bào)道，以N-氯代琥珀酰亞胺為氯代試劑在乙酸體系中也可以在4-吡啶酮衍生物的β位進(jìn)行氯代，但只有54%的收率，且后處理較復(fù)雜[3]。

氯鉻酸吡啶鹽(PCC)是有機(jī)合成中的重要試劑，首先由E.J.Corey和J.William Suggs在1972年合成并使用，PCC主要用于醇的選擇性氧化，得到羰基化合物。盡管已知其他氧化劑具有相似的氧化性，但PCC具有僅將醇選擇性氧化成醛或酮而不過氧化為酸的優(yōu)點(diǎn)[5-8]。經(jīng)查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)PCC作為氯代試劑進(jìn)行氯代反應(yīng)的報(bào)道較少。因此，在本文中我們報(bào)道了用氯鉻酸吡啶鹽作為氯代試劑，簡單、有效合成β-氯代-4-吡啶酮衍生物。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器(鄭州予華儀器有限公司)；YRE-2020旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(鄭州予華儀器有限公司)；XT4A型顯微熔點(diǎn)測定儀(北京科儀電光儀器廠)；液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀(美國Waters公司)，AV400型核磁共振儀(德國Bruker公司)。

1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-oxo-N,1-dip-tolylpyridine-3-carboxamide(自制[9])；PCC(自制[10])；DMF(99%，百靈威)；其余試劑均為市售分析純。

1.2 合成方法

在25mL圓底燒瓶中加入1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-oxo-N,1-dip-tolylpyridine-3-carboxamide(346 mg，1 mmol)，PCC(323 mg,1.5 mmol)和3 mL DMF，在氧氣(1.0 atm)氛圍中反應(yīng)，反應(yīng)過程LC-MS監(jiān)測，反應(yīng)結(jié)束后體系自然冷卻，然后倒入10 mL冰水化合物中，強(qiáng)力攪拌3h，抽濾，得目標(biāo)化合物5-chloro-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-oxo-N,1-dip-tolylpyridine-3-carboxamide 315.4 mg，收率83.0%，產(chǎn)物熔點(diǎn):297～299 ℃,1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ12.10 (s,1H),7.59 (d,J=8.3 Hz,2H),7.36 (d,J=8.0 Hz,2H),7.11 (d,J=5.8 Hz,2H),7.10 (d,J=5.6 Hz,2H),2.45 (s,3H),2.43 (s,3H),2.30 (s,3H),2.15 (s,3H)。13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ171.7,163.5,154.3,146.6,140.6,137.4,136.2,133.3,131.2,129.3,127.3,125.1,120.5,118.9,21.2,20.9,20.8,19.9。

2 結(jié)果與討論

2.1 結(jié)構(gòu)確認(rèn)

用LC-MS質(zhì)譜儀和核磁共振儀檢測目標(biāo)產(chǎn)物5-chloro-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-oxo-N,1-dip-tolylpyridine-3-carboxamide，測得：LC-MS(m/z) 381[M+H]+，質(zhì)譜LC-MS檢測圖譜見圖1，經(jīng)分析目標(biāo)化物分子量為380。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ12.10 (s,1H),7.59 (d,J=8.3 Hz,2H),7.36(d,J=8.0 Hz,2H),7.11 (d,J=5.8 Hz,2H),7.10 (d,J=5.6 Hz,2H),2.45 (s,3H),2.43(s,3H),2.30(s,3H),2.15 (s,3H)，氫譜上原料4-吡啶酮中的烯氫消失，酰胺氫與吡啶酮的氧有氫鍵作用因此化學(xué)位移較大，核磁1H NMR檢測圖譜見圖2。13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ171.7,163.5,154.3,146.6,140.6,137.4,136.2,133.3,131.2,129.3,127.3,125.1,120.5,118.9,21.2,20.9,20.8,19.9，核磁13C NMR檢測圖譜見圖3。綜上分析與目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)一致。

圖1 合成產(chǎn)物的MS圖譜

圖2 合成產(chǎn)物的1H NMR圖譜

圖3 合成產(chǎn)物的13C NMR圖譜

2.2 影響產(chǎn)率的主要因素

采用單因素法考察了PCC用量、反應(yīng)溫度、反應(yīng)氛圍和溶劑種類對反應(yīng)產(chǎn)率的影響，在研究影響產(chǎn)率的主要因素時(shí)，反應(yīng)物的量保持不變，采用1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-oxo-N,1-dip-tolylpyridine-3-carboxamide(346 mg,1 mmol)為原料，溶劑的量為3 mL，反應(yīng)氛圍氣體的壓力為一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)大氣壓。

2.2.1 PCC用量對產(chǎn)率的影響

控制其他條件不變，PCC用量對產(chǎn)率的影響見表1，PCC用量對產(chǎn)率有一定的影響，隨著PCC用量的增加產(chǎn)率先升后降，當(dāng)PCC的用量增加到2 mmol時(shí)可能生成多氯代產(chǎn)物因而產(chǎn)率下降，因此最佳的PCC用量為1.5 mmol。

表1 PCC用量對產(chǎn)率的影響

2.2.2 反應(yīng)溫度對產(chǎn)率的影響

控制其他條件不變，反應(yīng)溫度對產(chǎn)率影響見表2，隨著反應(yīng)溫度增加，產(chǎn)率呈現(xiàn)先上升后下降趨勢。當(dāng)溫度高于60 ℃時(shí)，氯代反應(yīng)會(huì)失去區(qū)域選擇性生成其他位置的氯代產(chǎn)物。因此最優(yōu)的反應(yīng)溫度為60℃。

表2 反應(yīng)溫度對產(chǎn)率的影響

2.2.3 反應(yīng)氛圍對產(chǎn)率的影響

控制其他條件不變，反應(yīng)氛圍對產(chǎn)率影響見表3，分別測試了在空氣、氧氣、氮?dú)夥諊蟹磻?yīng)，在氧氣氛圍中產(chǎn)率最好，可能是因?yàn)榉磻?yīng)體系在氧氣氛圍中更容易形成氯正離子，進(jìn)而氯正離子與原料發(fā)生親電取代生成目標(biāo)化合物。

表3 反應(yīng)氛圍對產(chǎn)率的影響

2.2.4 溶劑種類對產(chǎn)率的影響

控制其他條件不變，選取了水、二甲亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)四種溶劑，由表4可知溶劑為DMF時(shí)產(chǎn)率最高。

表4 溶劑種類對產(chǎn)率的影響

3 總結(jié)

本反應(yīng)以4-吡啶酮衍生物為原料，氯鉻酸吡啶鹽為氯代試劑，N,N-二甲基甲酰胺為溶劑在氧氣氛圍中反應(yīng)制備β-氯代-4-吡啶酮衍生物。其中氯鉻酸吡啶鹽和氧氣是廉價(jià)、易得的化學(xué)工業(yè)品；另外，反應(yīng)所使用的有機(jī)溶劑N,N-二甲基甲酰胺沸點(diǎn)高，揮發(fā)性小，可以回收并循環(huán)使用。本反應(yīng)操作簡便，原料簡單易得，氯代反應(yīng)區(qū)域選擇性好，溶劑易于回收利用，達(dá)到了清潔生產(chǎn)的要求，具有很大的應(yīng)用前景。