二氫青蒿素的合成工藝研究

耿 偉,霍鴻飛

(浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠,浙江 新昌 312500)

二氫青蒿素，青蒿素的一種衍生物，抗瘧作用是青蒿素的48倍[1]。二氫青蒿素易溶于三氯甲烷，能溶于丙醇、甲醇或乙醇中．幾乎不溶于水 。由于二氫青蒿素對于抗瘧疾有很好的療效，國內外利用青蒿索合成二氫青蒿素的研究較多[2]。

二氫青蒿素不僅是一種重要藥物，也是蒿甲醚藥物的關鍵中間體。因此，其制備方法的研究對青蒿素衍生物的發展具有重要意義。

關于二氫青蒿素的制備工藝，現有文獻主要有：以青蒿素為原料，硼氫化鈉為還原劑，二氫青蒿素收率最高只有為79%左右[3-10]。合成方法中大部分都是以硼氫化鈉固體作為還原劑。但是，該方法有一個明顯的缺點：加入固體硼氫化鈉后，反應放熱量大，易導致反應劇烈，操作難以控制，并有大量的氣體產生，使反應液溢出而發生危險，給實驗和生產帶來了較大危險。從本質安全的角度考慮，克服以上缺點，該工藝的危險性將大大降低。

本課題的研究重點是改變硼氫化鈉的投料方式，將硼氫化鈉完全溶解在甲醇溶液中，以液相形態加入反應體系，避免固液混懸對反應的不利影響，該措施不僅有利于與反應物的接觸而使反應速度加快，而且操作簡便；同時，對反應條件進行了優化。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

青蒿素 ： 賽諾菲制藥有限公司；硼氫化鈉，氫氧化鈉，甲醇等均為AR；二氫青蒿素標準品：中國食品藥品檢驗所；Nexus470型FTIR紅外光譜儀(美國HP公司)；uV-2501PC型紫外可見分光光度計(日本島津公司)；Agilent 1200高效液相色譜儀(美國Agilent公司)；稱量天平，AE240型，梅特勒-托利多稱重設備系統有限公司；低溫冷卻夜循環泵，DLSB-10/30，上海東璽制冷儀器設備有限公司；集熱式恒溫加熱磁力攪拌器，DF-101S，鞏義市予華儀器有限公司；旋轉蒸發器，R5003K2B，上海市申生科技有限公司；電熱真空干燥箱，ZK-82B，上海實驗儀器廠有限公司。

2 合成方法

反應式如下：

實驗過程：將0.12mol(4.5g)硼氫化鈉溶于200mL的甲醇溶液中，待用。將0.1mol(11.1g)氯化鈣，0.1mol(28.2g)的青蒿素加入到三口瓶中，加入50mL甲醇，在10℃下攪拌20min。然后，滴加硼氫化鈉甲醇溶液，滴加完畢，在10℃下繼續攪拌，通過高效液相色譜儀來判斷反應進程。反應完全后，加入45mL濃度為20%的鹽酸溶液進行分解多余的硼氫化鈉，然后再緩慢滴加300mL純化水，有白色絮狀物析出，抽濾烘干即為二氫青蒿素。

3 結果與討論

3.1 不同硼氫化鈉用量對反應的影響

不同硼氫化鈉用量對反應的影響見表1。

表1 不同硼氫化鈉用量對反應的影響

從實驗數據來看，隨著硼氫化鈉用量的增加，反應轉化率、收率和含量都有提高。主要是因為甲醇的羥基氫較活潑，能與硼氫化鈉進行反應，導致硼氫化鈉在甲醇溶液中不穩定。雖然硼氫化鈉的用量增加，但產品收率也明顯增加。

3.2 不同溫度對反應的影響

不同溫度對反應的影響見表2。

表2 不同溫度對反應的影響

硼氫化鈉還原酮是放熱反應，反應溫度是影響反應產物的重要因素。提高反應溫度，可提高反應速度，但同時，副產物也會增加。從實驗數據來看，不同的溫度對反應時間和效率有較大的影響。溫度太低，反應時間較長，反應副產物較少；溫度太高，反應時間縮短，但副產物升高。

3.3 氯化鈣的影響

氯化鈣的影響見表3。

表3 氯化鈣的影響

從實驗數據來看，氯化鈣作為路易斯酸，在該反應體系中，能夠加快反應進程，減少反應的時間，提高反應的穩定性；反應轉化率也有明顯提高。

4 結論

以青蒿素為原料，硼氫化鈉為還原劑制備二氫青蒿素的工藝，將硼氫化鈉溶解在甲醇形成均一性液體，相較于以前硼氫化鈉固體分批加入反應體系，溫度波動小，反應更溫和可控，是一條適合工業化的可行路線。