銀屑病與HLA-DQ基因關(guān)聯(lián)性的Meta分析

陳菁菁，楊 帆，張 艷，范 星

銀屑病是一種常見的慢性炎癥性自身免疫性疾病，以皮膚的厚層鱗屑性斑塊為特征。全世界范圍內(nèi)的發(fā)病率約為2%。其發(fā)病原因十分復(fù)雜，受遺傳和環(huán)境因素影響。1972年Russell et al[1]首次報(bào)道了銀屑病的發(fā)病與HLA基因相關(guān)，經(jīng)典的HLA可以分為Ⅰ類基因(主要包含A、B和C等基因)和Ⅱ類基因(主要包含DM、DO、DP、DQ和DR等基因)，隨后的研究發(fā)現(xiàn)，這兩類HLA基因中均包含與銀屑病發(fā)病存在關(guān)聯(lián)的基因。然而，關(guān)于HLA基因與銀屑病之間的關(guān)聯(lián)性定量分析的研究，除了HLA-A、HLA-B和HLA-C*06以外，很少有文章是對(duì)于銀屑病與HLA-DQ基因之間的分析。因此，為了明確銀屑病與HLA-DQ基因之間的關(guān)聯(lián)，并進(jìn)一步了解不同種族、不同臨床類型和發(fā)病年齡的關(guān)聯(lián)，現(xiàn)對(duì)銀屑病與HLA-DQ基因進(jìn)行Meta分析。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索系統(tǒng)檢索PubMed(www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed)和ISI (http://apps.webofknowledge.com)1972年1月1日～2018年7月1日期間收錄的有關(guān)銀屑病與HLA Ⅱ類基因關(guān)聯(lián)性研究的相關(guān)SCI文獻(xiàn)。以‘psoriasis’ and “human leukocyte antigen” or “HLA” or “HL-A”為主題詞檢索。篩選過程是由兩名調(diào)查人員在相同的標(biāo)準(zhǔn)下進(jìn)行的(圖1)。對(duì)于有爭(zhēng)議的文章，由第三名調(diào)查人員進(jìn)行抉擇以決定是否將這些文章包括在內(nèi)。所選研究的基本信息包括第一作者、發(fā)表年份、研究人群特征、人數(shù)、測(cè)試方法、HLA-DQ頻率等。

1.2 文獻(xiàn)篩選納入標(biāo)準(zhǔn)為：① 為病例對(duì)照研究；② 完整的原始數(shù)據(jù)文獻(xiàn)；③存在銀屑病與HLA-DQ類基因之間的關(guān)聯(lián)研究；④ 研究方法為血清學(xué)檢測(cè)和PCR檢測(cè)；⑤ 文獻(xiàn)為SCI論文。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 綜述；② 再版文獻(xiàn)或者數(shù)據(jù)重復(fù)；③ 缺乏完整的數(shù)據(jù)；④ 摘要。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估本文的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估方法采用Chalmers et al[2]的質(zhì)量評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，本文所包含的16篇文獻(xiàn)[3-18]質(zhì)量評(píng)估結(jié)果為：1篇文獻(xiàn)缺乏明確的銀屑病臨床診斷[10]；6篇對(duì)照組的選擇可能不具有代表性[3-8,12,14]；6篇沒有明確寫出比較的性別、發(fā)病年齡或家族史信息[4-8,13]。綜上所述，共有12篇文獻(xiàn)的總分≥6分，為高質(zhì)量文獻(xiàn)，4篇文獻(xiàn)的總分<6分，為低質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.4 數(shù)據(jù)分析部分HLA-DQ基因?yàn)殂y屑病的風(fēng)險(xiǎn)基因，部分為保護(hù)性基因，采用χ2檢驗(yàn)的方法比較病例組和對(duì)照組中與銀屑病存在關(guān)聯(lián)的風(fēng)險(xiǎn)和保護(hù)性HLA-DQ基因頻率(α=0.05)。采用Q統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)和I2值統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)來(lái)檢驗(yàn)異質(zhì)性。對(duì)于Q統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)，P值>0.1為無(wú)異質(zhì)性，P值<0.1則有異質(zhì)性。對(duì)于I2檢驗(yàn)，只要I2不大于50%，異質(zhì)性都可以接受。采用漏斗圖和Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖來(lái)評(píng)估偏倚。采用Review Manager 5.3(http://ims.cochrane.org/revman)軟件對(duì)銀屑病與HLA Ⅱ類基因進(jìn)行Meta分析，并且，根據(jù)異質(zhì)性是否存在，選擇RE(random-effects)或FE(fixed-effects)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。對(duì)于統(tǒng)計(jì)學(xué)分析的χ2檢驗(yàn)結(jié)果，將P<0.05記為與銀屑病存在關(guān)聯(lián)。根據(jù)OR值，將OR≥1.2的HLA基因記為與銀屑病存在關(guān)聯(lián)的風(fēng)險(xiǎn)基因，將0.8

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果文獻(xiàn)的篩選結(jié)果見圖1。通過對(duì)3 106篇文獻(xiàn)的摘要和全文的閱讀，最終納入本研究的SCI文獻(xiàn)共16篇。樣本總量為6 075例(其中病例組2 944例)。這些銀屑病患者的臨床分型分為未分類的銀屑病、尋常型銀屑病、關(guān)節(jié)病型銀屑病和單純皮膚型銀屑病四類。并且，在這16篇文獻(xiàn)中，報(bào)道了51個(gè)HLA-DQ基因與銀屑病存在關(guān)聯(lián)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 銀屑病存在關(guān)聯(lián)的HLA-DQ基因經(jīng)過分析，得到了23個(gè)與銀屑病存在關(guān)聯(lián)的HLA-DQ基因，28個(gè)與銀屑病不存在關(guān)聯(lián)，其中，11個(gè)HLA-DQ基因?yàn)殂y屑病的風(fēng)險(xiǎn)基因，12個(gè)HLA-DQ基因?yàn)殂y屑病的保護(hù)性基因(表1)，并且，有7個(gè)基因(HLA-DQB1*0504，-DQB1*0402，-DQA1*0301，-DQA1*0103，-DQB1*0501，-DQB1*0502和-DQB1*03032)與此前的文獻(xiàn)報(bào)道存在不一致性。

在11個(gè)風(fēng)險(xiǎn)基因中，HLA-DQw3、-DQB1*03032、-DQA1*02和-DQ8與銀屑病存在強(qiáng)關(guān)聯(lián)，HLA-DQB1*0303、-DQB1*0201、-DQB1*0502、-DQB1*02、-DQA1*0104和-DQA1*0201與銀屑病存在中等強(qiáng)度關(guān)聯(lián)，HLA-DQB1*0501與銀屑病存在弱關(guān)聯(lián)。在12個(gè)保護(hù)基因中，HLA-DQB1*0504、-DQA1*01和-DQB1*0402與銀屑病存在強(qiáng)關(guān)聯(lián)，HLA-DQA1*03、-DQA1*0102、-DQA1*0501、-DQA1*0301和-DQB1*06與銀屑病存在中等強(qiáng)度關(guān)聯(lián)，HLA-DQA1*0103、-DQB1*03、-DQB1*0602和-DQB1*0301與銀屑病存在弱關(guān)聯(lián)。

表1 與銀屑病存在關(guān)聯(lián)的HLA-DQ關(guān)聯(lián)基因

X：黃種人；C：白種人；灰色標(biāo)注部分是表現(xiàn)為銀屑病的保護(hù)性HLA基因

2.3 種族銀屑病患者的種族不同，與銀屑病發(fā)病相關(guān)的HLA-DQ基因也會(huì)存在差異，分析得到23個(gè)與銀屑病存在關(guān)聯(lián)的基因中(表1)，在11個(gè)風(fēng)險(xiǎn)基因中，HLA-DQB1*0501、-DQB1*0303、-DQB1*0201、-DQB1*02和-DQA1*0201為兩族共同的風(fēng)險(xiǎn)基因，HLA-DQB1*0502、-DQw3、-DQB1*03032和-DQ8為白種人的風(fēng)險(xiǎn)基因，HLA-DQA1*0104和-DQA1*02為黃種人的風(fēng)險(xiǎn)基因。在12個(gè)保護(hù)性基因中，HLA-DQB1*0504、-DQA1*0501、-DQB1*06、-DQA1*0103、-DQB1*03和-DQB1*0301為兩族共同的保護(hù)性基因，HLA-DQA1*0102和-DQB1*0602為白種人的保護(hù)性基因，HLA-DQA1*01、-DQB1*0402、-DQA1*03和-DQA1*0301為黃種人的保護(hù)性基因。

2.4 臨床類型臨床上，銀屑病可分為尋常型銀屑病、關(guān)節(jié)病型銀屑病、膿皰型銀屑病和紅皮病型銀屑病、點(diǎn)滴型銀屑病等，并且，根據(jù)臨床分型的不同，與其存在關(guān)聯(lián)的HLA-DQ基因也不同。

對(duì)于未明確分型的銀屑病，HLA-DQA1*01、-DQA1*03、-DQB1*03、-DQB1*06為黃種人的保護(hù)性基因，HLA-DQA1*02、-DQB1*02為黃種人的風(fēng)險(xiǎn)基因，HLA-DQA1*0201、-DQB1*0303和-DQw3則為白種人的風(fēng)險(xiǎn)基因。

對(duì)于尋常型銀屑病，HLA-DQA1*0103、-DQA1*0501和DQB1*0301為兩族共同的保護(hù)性基因，HLA-DQA1*0201、-DQB1*0201和- DQB1*0303為兩族共同的風(fēng)險(xiǎn)基因，HLA-DQA1*0104為黃種人的風(fēng)險(xiǎn)基因，HLA-DQ8、-DQB1*02和-DQB1*03032為白種人的風(fēng)險(xiǎn)基因。HLA-DQB1*06為白種人的保護(hù)性基因。

對(duì)于關(guān)節(jié)病型銀屑病，HLA-DQB1*0301、-DQB1*06和-DQB1*0602為白種人的保護(hù)性基因，HLA-DQB1*0303、-DQB1*0501、-DQB1*0502為白種人的風(fēng)險(xiǎn)基因。

對(duì)于單純皮膚銀屑病，僅發(fā)現(xiàn)HLA-DQB1*0303為白種人的風(fēng)險(xiǎn)基因。

2.5 發(fā)病年齡、性別和家族史有研究表明，銀屑病的易感基因的分布與銀屑病的發(fā)病年齡、性別和家族史均存在關(guān)聯(lián)。對(duì)于未明確分型的銀屑病，HLA-DQA1*02為30歲以下黃種人男性患者的風(fēng)險(xiǎn)基因，HLA-DQB1*02為30歲以下黃種人患者的風(fēng)險(xiǎn)基因，然而，與同年齡段女性患者比較，則又為男性患者的保護(hù)性基因，HLA-DQA1*0201和-DQB1*0303 為30歲以下白種人患者的風(fēng)險(xiǎn)基因。對(duì)于尋常型銀屑病，HLA-DQA1*0102為30歲以下白種人患者的保護(hù)性基因，HLA-DQA1*0104為40歲以下的黃種人患者的風(fēng)險(xiǎn)基因，HLA-DQB1*0303為30歲以下白種人患者的風(fēng)險(xiǎn)基，HLA-DQB1*0301為40歲以上黃種人患者的保護(hù)性基因，而HLA-DQB1*0501則為其保護(hù)性基因，HLA-DQA1*0201和HLA-DQB1*0201為30歲以下白種人和40歲以下黃種人患者的風(fēng)險(xiǎn)基因，此外，HLA-DQA1*0301為具有家族史的黃種人患者的保護(hù)性基因，HLA-DQB1*0402則為無(wú)家族史的黃種人患者的保護(hù)性基因。

2.6 敏感性分析對(duì)于本次Meta分析，采用亞組分析和排除法來(lái)處理異質(zhì)性，從而降低敏感度，使得到的結(jié)果更加的穩(wěn)定。以I2≤50%，且P≥0.1為存在的異質(zhì)性在可以接受的范圍內(nèi)。經(jīng)過分析，HLA-DQB1*03、-DQB1*0301、-DQB1*0303和-DQB1*0602存在明顯的異質(zhì)性，因此，采用亞組分析(即分為黃種人和白種人兩組)和排除個(gè)別文獻(xiàn)的方法來(lái)降低敏感度(表2)。

3 討論

銀屑病是一種慢性自身免疫性疾病，發(fā)病原因非常復(fù)雜，至今仍不十分清楚，其發(fā)病主要受遺傳因素和環(huán)境因素影響。一系列對(duì)銀屑病的遺傳方面的研究表明，HLA類基因在銀屑病的發(fā)病過程中作為風(fēng)險(xiǎn)基因或保護(hù)性基因在其發(fā)病中起到重要作用。經(jīng)過分析，筆者得到了11個(gè)HLA-DQ基因?yàn)殂y屑病的風(fēng)險(xiǎn)基因，12個(gè)HLA -DQ基因?yàn)殂y屑病的保護(hù)性基因，且其中有7個(gè)基因(HLA-DQA1*0103、-DQA1*0301、-DQB1*03032、-DQB1*0402、-DQB1*0501、-DQB1*0502和-DQB1*0504)與此前的文獻(xiàn)[5-8，13-15]報(bào)道存在不一致性，其他的基因則與此前的文獻(xiàn)[5-8，10-12，14-18]報(bào)道相一致。

表2 存在異質(zhì)性基因的敏感度分析

X：黃種人；C：白種人

樣本量的大小對(duì)于能否發(fā)現(xiàn)銀屑病的關(guān)聯(lián)基因也存在著重要影響。HLA-DQA1*0103在中國(guó)人群[18]和芬蘭人群[8]中均表現(xiàn)為與尋常型銀屑病不存在關(guān)聯(lián)，HLA-DQB1*0501在黃種人[13，18]和白種人[6-8]中均未表現(xiàn)出與銀屑病存在關(guān)聯(lián)，HLA-DQB1*0504在中國(guó)[18]、芬蘭[8]和歐洲人群[6]中均未表現(xiàn)出與銀屑病存在關(guān)聯(lián)，然而，將所有人群的病例組和對(duì)照組合并后，則分別表現(xiàn)為銀屑病患者的保護(hù)性基因(P=0.69，I2=0%；P=0.03)、風(fēng)險(xiǎn)基因(P=0.52，I2= 0%；P=5×10-4)和保護(hù)性基因(P=0.88，I2=0%；P=0.04)。

此外，由于人群種族、臨床類型和納入標(biāo)準(zhǔn)的不同，銀屑病的關(guān)聯(lián)基因也會(huì)存在差異。HLA-DQB1*0502在黃種人[13 ,18]和白種人[6-8]中均未表現(xiàn)出與銀屑病存在關(guān)聯(lián)，由于種族和臨床類型的不同，與銀屑病存在關(guān)聯(lián)的基因也不相同，將所有的關(guān)節(jié)病型銀屑病合并后，則表現(xiàn)為關(guān)節(jié)病型銀屑病的風(fēng)險(xiǎn)基因(P = 0.95，I2= 0%；P=0.003)。并且，可能是由于納入的標(biāo)準(zhǔn)改變，HLA-DQA1*0301和-DQB1*0402分別是中國(guó)銀屑病患者[18]中具有家族史的和不具有家族史患者保護(hù)性基因，HLA-DQB1*03032是芬蘭銀屑病患者[8]的風(fēng)險(xiǎn)基因，這兩個(gè)基因在此前的文獻(xiàn)中并未有報(bào)道與銀屑病存在關(guān)聯(lián)。

總之，共納入的16篇文獻(xiàn)報(bào)道了51個(gè)與銀屑病存在關(guān)聯(lián)的HLA-DQ基因，經(jīng)過Meta分析，共有23個(gè)HLA-DQ基因與銀屑病存在關(guān)聯(lián)，28個(gè)HLA-DQ基因與銀屑病不存在關(guān)聯(lián)。然而，由于納入的16篇文獻(xiàn)中，對(duì)于銀屑病的研究，由于樣本量、臨床類型、種族、地域和發(fā)病年齡等不同，HLA基因的分布也會(huì)存在差異，并且有部分HLA-DQ基因之間可能存在連鎖不平衡，本研究結(jié)果也存在一定的限制或錯(cuò)誤，因此，為了分析結(jié)果的準(zhǔn)確性，增加樣本量和統(tǒng)一樣本納入標(biāo)準(zhǔn)，更進(jìn)一步的研究是必須的。