卵巢子宮內膜異位囊腫剝除術對凍胚移植結局的影響

薛乃瑞，李緒清，黃苗苗，章志國，曹云霞,3,4，魏兆蓮,3,4

子宮內膜異位癥(endometriosis，EMS)是一種以子宮內膜腺體和間質出現(xiàn)在子宮外并異常生長為特征的婦科疾病[1]。約半數(shù)的EMS患者合并有不孕癥，其對生育期女性的排卵、受精、著床等多個環(huán)節(jié)均有影響，現(xiàn)已成為女性不孕的重要病因之一[2]。既往腹腔鏡下卵巢子宮內膜異位囊腫剝除術是EMS患者治療的重要方式[3]。近年來，輔助生殖技術的發(fā)展使體外受精/卵胞漿內單精子顯微注射-胚胎移植(invitrofertilization and embryo transfer/intracytoplasmic sperm injection, IVF/ICSI-ET)成為治療EMS合并不孕癥的有效手段[4]。現(xiàn)通過回顧性分析卵巢EMS患者在IVF/ICSI-ET治療中妊娠結局及妊娠并發(fā)癥情況，探討卵巢子宮內膜異位囊腫剝除術是否有助于改善EMS不孕癥患者凍胚移植治療的結局。

1 材料與方法

1.1 病例資料收集2011年3月～2017年6月在安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院生殖中心行IVF/ICSI-ET治療的卵巢EMS患者353例，并根據(jù)輔助生殖治療前是否行腹腔鏡下卵巢子宮內膜異位囊腫剝除術分為手術組(n=190)和非手術組(n=163)。參照2014年歐洲人類生殖與胚胎學指南[2]，手術組患者通過腹腔鏡術后組織病理檢查診斷為卵巢EMS。非手術組患者的診斷基于病史、癥狀和體征，再經(jīng)體格檢查或影像學檢查證實[2]，需同時滿足：① 有任意一種以下婦科癥狀：痛經(jīng)、性交痛、慢性盆腔痛、不孕；② 盆腔檢查捫及與子宮相連的囊性包塊；③ B超提示卵巢內掃及囊腫，囊壁厚而粗糙，內囊有細小絮狀光點或呈現(xiàn)磨砂玻璃樣回聲，同時無可檢測血液流動的乳頭狀結構[5]。手術組和非手術組患者異位囊腫均為單側，直徑2～6 cm，且最近6個月內未接受促性腺激素釋放激素類似物治療，年齡20～40歲。手術組患者均為r-AFS分期的I期和II期，均在術后6個月內行輔助生育治療。兩組患者均行超長方案促排卵治療。對照組由隨機選擇的402例僅輸卵管因素不孕癥患者組成。所有納入分組的患者取第1次取卵周期的數(shù)據(jù)。

1.2 手術方式所有患者于非經(jīng)期入院，術前排除惡性腫瘤可能，均無腹腔鏡手術禁忌，由婦科高年資副主任醫(yī)師或主任醫(yī)師行腹腔鏡下卵巢子宮內膜異位囊腫剝除術：充分暴露卵巢，完整剝除整個囊壁并取出送病理檢測，3-0可吸收線縫合止血重塑卵巢，術中避免使用雙極電凝切開及止血，大量生理鹽水反復沖洗盆腔。

1.3 輔助生殖治療

1.3.1促排卵方案 EMS患者均行超長方案治療，在患者月經(jīng)來潮的第2～3天肌肉注射促性腺激素釋放激素激動劑3.75 mg (達菲林，3.75 mg/支，珠海麗珠集團)， 28～30 d后予以促排治療；對照組采取經(jīng)典長效長方案治療。陰超監(jiān)測卵泡發(fā)育，當卵泡中有≥2個平均直徑≥18 mm時，當晚予以人絨毛膜促性腺激素(HCG,5 000 IU/支，珠海麗珠集團)5 000～10 000 IU注射，36 h后在超聲引導下行經(jīng)陰道穿刺取卵術。

1.3.2授精及胚胎培育 收集獲得的卵子，根據(jù)男方精液情況選擇IVF或ICSI受精。于授精第2日及其后觀察原核及卵裂情況，繼續(xù)培養(yǎng)胚胎至第5日或第6日。

1.3.3黃體支持 所有患者行人工周期解凍囊胚移植：患者于月經(jīng)2～5日起口服補佳樂(拜耳醫(yī)藥公司)，當內膜厚度≥8 mm時每日加用黃體酮60 mg轉化內膜，5 d后行胚胎解凍移植。

1.3.4妊娠結局 移植后第14天測血β-HCG升高者為生化妊娠，移植后第30天陰超下宮內見孕囊為臨床妊娠、記錄孕囊數(shù)，有胚芽及原始心管搏動者，隨訪至分娩。

2 結果

2.1 一般資料三組患者的年齡、體質量指數(shù)(BMI)、不孕年限、基礎雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)及黃體生成素(LH)、男方精子濃度、授精方式等方面差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

2.2 三組臨床治療情況手術組和非手術組的促性腺激素(gonadotropins，Gn)啟動劑量和Gn總劑量均高于對照組(P<0.05)，Gn應用天數(shù)、獲卵總數(shù)、MⅡ期卵子數(shù)、卵裂數(shù)、獲胚數(shù)均低于對照組(P<0.05)。以上資料在手術組和非手術組之間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。三組患者的卵子成熟率、卵裂率、獲胚率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表1 三組患者一般臨床資料

表2 三組患者臨床治療資料

與對照組比較：**P<0.01

表3 三組患者妊娠情況資料

與非手術組比較：*P<0.05

表4 三組患者胎兒及妊娠并發(fā)癥資料

與對照組比較：*P<0.05

2.3 三組妊娠情況共收集移植周期對照組557例，非手術組208例及手術組241例。手術組患者的胚胎著床率和臨床妊娠率高于非手術組(P<0.05)，三組患者在異位妊娠率、流產率和活產率的比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

2.4 胎兒及妊娠并發(fā)癥手術組和非手術組的早產率及妊娠期糖尿病發(fā)生率高于對照組(P<0.05)，雙胎率、新生兒出生體質量以及妊高癥、前置胎盤、胎膜早破、妊娠期膽汁淤積癥的發(fā)生率三組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

3 討論

3.1 卵巢EMS不孕癥患者的不孕機制及治療方法近年來研究[6]表明EMS通過引起盆腔慢性炎癥進而導致局部免疫環(huán)境的失衡，降低了子宮內膜的容受性，阻礙了胚胎的著床。子宮內膜異位囊腫壓迫正常卵巢組織會使卵巢功能受到損害。這些改變使得生育期女性的妊娠率大大降低。隨著輔助生殖技術的發(fā)展，IVF-ET慢慢成為了EMS不孕癥患者的重要治療方法。EMS不孕患者在輔助生殖治療前先行異位囊腫剝除手術可以清除異位病灶，有助于緩解盆腔慢性炎癥，重建盆腔，恢復卵巢及輸卵管正常解剖位置。但由于手術本身操作難度大，術中能量器械對卵巢功能的影響及囊腫剔除過程中伴有卵巢組織丟失等原因[7]，手術治療對于后續(xù)輔助生殖治療的影響仍有頗多爭議。

3.2 卵巢子宮內膜異位囊腫剝除手術對凍胚移植治療結局的影響研究結果顯示手術組和非手術組患者的Gn用量均高于對照組，Gn天數(shù)、獲卵數(shù)、MⅡ卵子數(shù)、卵裂數(shù)和獲胚數(shù)均低于對照組，提示EMS患者卵巢功能相對于對照組患者有所降低，對Gn的敏感性有所下降，更不易獲得卵子[8]。手術組和非手術組以上資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)[9]，但手術組的獲卵數(shù)、MⅡ卵子數(shù)、卵裂數(shù)和獲胚數(shù)相較于非手術組均有下降趨勢。提示手術可能會影響輔助生殖治療過程中的獲卵數(shù)。子宮內膜異位囊腫常與卵巢皮質粘連，層次不清，加上血管增多，術中易出血，如果手術經(jīng)驗不足、剝離層次不清，就可能切除部分正常卵巢組織。術中常用于止血的雙極電凝也可由于使用不當造成卵巢組織的熱損傷。手術中清楚的解剖界面分離以及臨近卵巢門的手術趨向保守，可減少有功能卵巢組織的丟失[10]。因此手術是否影響患者卵巢功能仍需根據(jù)患者的病情、手術的方式方法以及手術器械的選擇做更進一步的探討。

臨床資料顯示：手術組患者胚胎著床率及臨床妊娠率高于非手術組(P<0.05)，而手術組的活產率雖相較于非手術組有上升趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義。目前對于EMS患者手術治療后的輔助生殖治療結局尚有爭議，研究[9]顯示手術治療并不改善患者的妊娠結局，但也有文獻[11]報道EMS不孕癥患者行手術治療可提高輔助生殖治療過程中的胚胎著床率、妊娠率和活產率，認為異位囊腫剝除手術有助于緩解盆腔炎性狀態(tài)，改善局部的免疫環(huán)境，術中大量生理鹽水沖洗盆腔可降低腹腔液前列腺素的濃度，利于卵泡的生長，改善了卵巢和輸卵管功能，提高了內膜容受性，對著床、妊娠和分娩過程均有積極的作用[12]。

3.3 手術治療對胎兒及妊娠并發(fā)癥的影響本研究中手術組和非手術組早產率和妊娠期糖尿病的發(fā)生率明顯高于對照組。丹麥的一組隊列研究[13]顯示，EMS患者相比于正常單胎妊娠的女性，先兆子癇、胎盤并發(fā)癥、新生兒早產的風險均增加。實驗顯示EMS患者子宮結合帶的催產素受體表達異常，可導致子宮收縮活動的異常，子宮螺旋動脈的變形，加之內膜微環(huán)境改變，從而影響胎盤功能，導致患者早產、胎盤早剝及妊娠并發(fā)癥的風險升高[14]。研究[15]顯示EMS會對妊娠期糖尿病的發(fā)生率有影響，認為EMS患者的盆腔炎癥及妊娠年齡普遍較大增加了妊娠期糖尿病的發(fā)生率。

綜上所述，卵巢子宮內膜異位囊腫剝除術不提高IVF/ISCI治療的活產率，故卵巢型EMS不孕患者選擇手術治療，應根據(jù)卵巢功能、患者的病情、手術的方式以及手術器械的選擇予以綜合考慮，盡量減少對卵巢功能的損傷。在行輔助生殖治療前仍需酌情考慮患者的病情，謹慎選擇卵巢子宮內膜異位囊腫剝除術進行治療。