經導管雙側髂內動脈灌注化療加栓塞治療浸潤性膀胱癌患者血清腫瘤相關指標水平和5年生存率的影響

余勇軍 祝存海 盛波

膀胱腫瘤是一種常見的泌尿系統惡性腫瘤，老年人發病率較高，男性發病率高于女性，其惡性程度、復發率均較高，生存率低，預后差［1］。根據腫瘤浸潤深度通常將膀胱腫瘤分為肌層浸潤性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer，MIBC）與非肌層浸潤性膀胱癌（non muscle-invasive bladder cancer，NMIBC），前者在新診斷的病例中約占30%［2］。根治性全膀胱切除術被認為是治療MIBC的標準方案，但由于此術式創傷大、術后易發生嚴重的并發癥，膀胱切除、尿流改道對泌尿系統、胃腸道及性功能均可產生長期影響，導致患者生活質量顯著下降，且部分患者無法耐受或拒絕手術，因此保留膀胱術后輔助化療成為MIBC患者又一選擇［3］。我們對收治的36例MIBC患者于保留膀胱術后行經導管雙側髂內動脈灌注化療加栓塞治療，與術后全身化療者相比，臨床療效及預后更滿意，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性抽取2010年9月-2013年5月期間我科收治的70例MIBC患者的臨床資料，入選標準：①男女不限，年齡40～85歲；②經手術或病理活檢首次確診，且未發現侵犯膀胱周圍遠處組織；③TNM分期為T2～T4期，病理分級G2～G3級；④因年齡、心肺功能等無法接受根治性全膀胱切除術，或要求微創保留膀胱治療的愿望強烈；⑤臨床資料與隨訪資料完善。病例資料排除標準：①伴發嚴重的尿道狹窄、尿路積水或盆腔淋巴結腫大；②合并嚴重的臟器功能障礙或其他系統腫瘤；③既往接受過腎切除術或輸尿管全切術。將患者根據保留膀胱術后自愿選擇的化療方法不同分為A組36例和B組34例，A組男29例，女7例，年齡40～82（63.22±4.77）歲。腫瘤直徑 2～7（4.03±1.11）cm，臨床分期 T2、T3、T4期分別為 16、18、2例；B組男 28例，女 6例，年齡 43～85（64.55±5.20）歲。腫瘤直徑 2～8（4.19±1.13）cm，臨床分期 T2、T3、T4期分別為 14、17、3例。兩組上述基線資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），認為均衡性和可比性充分。本研究符合醫院倫理委員會及衛生部《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法（試行）》相關要求，并經過院倫理委員會審核通過。

1.2 治療方法

所有患者進行全身評估后實施保留膀胱術，即經尿道膀胱腫瘤電切術，手術由同一組醫師進行。術后A組患者行經導管雙側髂內動脈灌注化療加栓塞治療，局麻下以Seldinger操作技術經皮股動脈一次穿刺完成導管插入操作，經皮下隧道置入F5導管于髂內動脈注藥并穿刺造影，充分了解雙側髂內動脈、膀胱上下動脈等盆腔主要血管的形態與走向。行雙側髂內動脈灌注化療，化療藥物為：順鉑（國藥準字H53021677，云南個舊生物藥業有限公司）30 mg/m2+吉西他濱（國藥準字H20113371，辰欣藥業股份有限公司）1 000 mg/m2。注藥完畢后以碘油及明膠細條混合造影劑栓塞雙側髂內動脈［4-6］，注意避開臀上動脈，通過造影了解栓塞效果，以不出現反流為止。化療當日配合水化、護肝、利尿干預。化療每周1次，共1～3次，每次間隔4周。B組患者行全身化療，即第1天、第8天靜脈滴注吉西他濱1 000 mg/m2，第1～3天靜脈滴注順鉑30 mg/m2，21 d為1個療程，連續4～6療程，每個療程間隔4周。

1.3 觀察指標

①觀察兩組化療期間不良反應發生情況。②化療結束后行膀胱鏡、B超、CT檢查，評估兩組化療后近期療效，完全緩解（complete response，CR）：無腫瘤殘余，未見轉移，且尿脫落細胞學檢查陰性；部分緩解（partial response，PR）：腫塊縮小50%，未見轉移；疾病穩定（stable disease，SD）：腫塊體積無明顯變化；進展（progressive dis-ease，PD）：腫塊體積增大或發生轉移。③治療前（術前）、治療后（4～6個療程化療結束后）分別采集所有患者空腹靜脈血，2 000 g離心處理15 min后取血清標本保存于－20℃保存待檢。采用ELISA酶聯免疫試劑盒檢測血清標本中腫瘤相關指標水平，包括可溶性細胞間黏附分子-1（soluble intercelluar adhesion molecule-1，sICAM-1）、分泌型蛋白（dickkopf，DKK）、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor，FGF）。④調查隨訪（隨訪截止時間為2018年5月15日）所有患者5年生存情況。

1.4 統計學方法

相關研究數據選用統計學軟件SPSS 19.0分析和處理，計數資料采取%表示，組間不良反應發生率等的對比進行χ2檢驗，CR、PR、SD、PD分布采用等級資料秩和檢驗；計量資料采取x±s表示，同組治療前后血清腫瘤指標水平比較進行配對t值檢驗，組間對比進行獨立t值檢驗；兩組生存率計算及比較采用Kaplan-Meier法。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組化療期間不良反應發生情況比較

兩組發熱、惡心、嘔吐、白細胞降低、輕度骨髓抑制等不良反應發生率差異無統計學意義（P＞0.05），且均未出現膀胱穿孔、中度骨髓抑制、肝腎功能受損等嚴重不良反應，見表1。

2.2 兩組化療后近期療效評估結果比較

經秩和檢驗，A組近期療效優于B組，兩組近期療效分布比較差異有統計學意義（Z=3.884，P＜0.05），見表2。

表1 兩組化療期間不良反應發生情況比較 n（%）

表2 兩組化療后近期療效評估結果比較 例

2.3 兩組治療前后血清腫瘤指標水平比較

兩組治療前血清腫瘤指標水平比較差異無統計學意義（P＞0.05），治療后血清 sICAM-1、DKK、VEGF、FGF水平均顯著下降，且A組血清sICAM-1、DKK、VEGF、FGF水平下降幅度更顯著，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

2.4 兩組隨訪5年生存情況比較

A組患者5年累積生存率為63.89%（23/36），略高于B組的52.94%（18/34），但差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

近年來，保留膀胱手術聯合放化療的MIBC綜合治療方案在臨床廣泛開展，并逐漸受到廣大患者的認可，尤其是對于要求保留膀胱、性功能的患者以及高齡、重要臟器功能不全的患者而言，綜合治療已成為其首選方案［7］。國外文獻報道顯示，保留膀胱手術聯合放化療治療后，超過80%的膀胱腫瘤患者最終得以保留膀胱正常功能，CR、PR率共計可超過70%，其隨訪5年的總體生存率可達到60%［8］。另有研究進行長期隨訪發現，綜合治療的MIBC患者10年生存率可達50%［9］。其中保留膀胱手術通常選擇經尿道膀胱腫瘤電切術，已被臨床證實其治療局限性，單純行此術式被認為具有較高的遠期復發率。而術后輔助化療主要可起到消除體內微轉移灶及殘留癌細胞，降低遠處轉移風險的作用［10］。

目前，保留膀胱術后的化療藥物、化療方式的選擇尚無具體的統一標準，藥物選擇方面，吉西他濱＋順鉑輔助化療方案已被眾多報道推薦［11-12］，而對于化療方式的選擇，全身化療的弊端與局限日益凸顯，如全身靜脈化療藥物需通過靜脈隨血液流向全身，故藥物在腫瘤部位可能難以維持較高的濃度，導致化療效果相對欠佳，且全身不良反應較大，患者不能耐受。值得一提的是，介入法化療逐步引起了臨床關注并體現諸多優勢，尤其是經導管雙側髂內動脈灌注化療加栓塞治療可使藥物直接到達腫瘤部位，繼而大幅提高腫瘤組織中的血藥濃度，達到顯著提高或增強藥物對腫瘤組織殺傷作用的目的［13］。涂忠等［14］、黃金明等［15］總結認為，骼內動脈為MIBC的主要供血動脈，理論上骼內動脈灌注化療可直接破壞癌細胞生物膜及酶系統，破壞蛋白合成，并可減少腫瘤間質血管，從而使腫瘤細胞因供血障礙而壞死；同時，灌注后栓塞供應腫瘤局部動脈，可繼續維持腫瘤部位高濃度的化療藥物，在短期內減少或切斷腫瘤血管的供應可加速腫瘤細胞壞死，達到消除體內微轉移灶及殘留癌細胞的目的，并能預防膀胱腫瘤血管破裂導致的大量出血和腫瘤種植轉移。

表3 兩組治療前后血清腫瘤指標水平比較 x-±s

本研究A組36例行經導管雙側髂內動脈灌注化療加栓塞治療，B組34例行全身化療。結果發現兩組發熱、惡心、嘔吐、白細胞降低、輕度骨髓抑制等不良反應發生率無明顯差異，且均未出現嚴重不良反應，而國內報道認為髂內動脈灌注化療加栓塞治療過程中藥物無需經過全身血液，可顯著減少不良反應率［16-17］。本研究兩組不良反應率差異不明顯的原因可能為樣本量較少及患者的耐受性相對較好。與B組相比，本研究A組血清sICAM-1、DKK、VEGF、FGF水平下降幅度更顯著，與全藝等［18］的報道具有一致性。其sICAM-1屬黏附分子免疫球蛋白，主要參與腫瘤生長轉移過程，可反映腫瘤大小、惡性程度；DKK屬上皮性腫瘤標志物，其水平高低與腫瘤細胞活力相關；VEGF、FGF均為促血管新生因子，可加快人體血管內皮細胞移動和增殖，故均可反映膀胱腫瘤的細胞活力和增殖能力［19］。因此，本研究進一步證實髂內動脈灌注化療配合栓塞可抑制膀胱腫瘤細胞活力和增殖，主要與其提高腫瘤的有效藥物濃度有關。近期療效方面，經秩和檢驗，本研究A組近期療效優于B組；預后方面，A組患者5年累積生存率為63.88%，略高于對照組的52.94%，但差異不顯著，可能與樣本量有限有關。劉衛華等［20］的報道顯示經導管雙側髂內動脈灌注化療加栓塞治療除了可提高近期療效以外，對改善患者遠期預后有突出效果。因此，我們認為經導管雙側髂內動脈灌注化療加栓塞可提高MIBC的臨床治療療效，并有望改善預后，但本研究結論仍需擴大樣本量進一步證實。