233對夫婦外周血染色體核型與臨床生育異常的相關性分析

趙連芳 陳儉輝 景亞玲 李曉紅

【摘 要】 目的：探討染色體異常與臨床生育異常相關性，為臨床生育異常的遺傳學機制提供相關依據。方法：采用外周血淋巴細胞染色體培養技術進行染色體核型分析。 結果：對233對育齡夫婦466例染色體結果進行分析發現異常核型56例，異常檢出率12.02%。倒位4例，占異常總數7.14%;平衡易位13例，占異常總數23.21%;性染色體異常4例，占異常總數7.14%;染色體多態性35例，占異常總數62.50%。結論：染色體異常是導致生育異常的重要因素之一，對生育異常夫婦進行外周血淋巴細胞染色體核型分析是非常必要的，有利于減少先天出生缺陷患兒數量，提高人口素質，加強優生優育工作。

【關鍵詞】

染色體核型分析;染色體異常;生育異常

不孕不育、習慣性流產、胎停死胎、育畸形或智力低下兒等生育異常嚴重影響育齡夫婦的身心健康，是遺傳咨詢最常見的就診原因。染色體異常是生育異常的重要原因之一。為了探討染色體異常與臨床生育異常相關性，為臨床生育異常的遺傳學機制提供相關依據，筆者選擇2015年至2016年來本院優生遺傳科就診的233對育齡夫婦進行外周血染色體核型分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2015年至2016年來本院優生遺傳科咨詢的233對育齡夫婦，表型正常，無器質性病變的夫婦，患者年齡22～42歲，其就診原因包括不孕不育、習慣性流產、胎停死胎、不良兒史、孕前檢查等。

1.2 方法

均行外周血淋巴細胞染色體檢查。抽取患者外周靜脈血3mL肝素抗凝，接種到培基37℃恒溫培養72h，常規方法制片，胰酶消化G顯帶，補充C顯帶或N顯帶，利用蔡司染色體自動掃描分析系統每例計數30個核型，分析7～8個核型，對異常及嵌合型核型加倍計數和分析。參考《人類細胞遺傳學國際命名體制2016》（ISCN2016）。

2 結果

2.1 異常核型分布

對233對育齡夫婦的466例染色體結果進行分析發現異常核型56例，異常檢出率12.02%。染色體核型異常的病例中，倒位4例，占異常總數7.14%;平衡易位13例，其中羅氏易位4例，相互易位9例，占異常總數23.21%;性染色體異常4例，占異常總數7.14%;染色體多態性35例，占異常總數62.50%。詳細核型見表1。

3 討論

染色體異常是導致不孕不育、習慣性流產、胎停死胎、不良兒史等生育異常最重要的原因之一。文獻報道具有不良生育問題患者染色體核型異常率明顯高于一般人群，異常率約為2%～11%[1]，本研究中對233對育齡夫婦466例染色體核型結果進行分析發現異常核型56例，異常檢出率12.02%。

3.1 染色體平衡易位

染色體平衡易位是臨床上較常見的一種染色體結構異常，在自然流產或有不良生育史的患者中發生率較高，高達5%～10%[2]。本研究中，平衡易位異常檢出率為23.21%，明顯高于報道中人群發生率約13%，可能與受檢人群的地域差異及樣本量較少有關。理論上，平衡易位患者可產生18種配子，包括正常核型，平衡易位核型，還有16種伴有染色體片段缺失或重復的異常核型，從而產生不平衡染色體患兒，但在臨床上染色體相互易位患者生育出不平衡染色體患兒幾率并不高[3]，因為染色體異常的胚胎無法著床，大部分在妊娠早期就已經流產。同時在生殖細胞形成過程中，染色體斷裂會造成配子發生相關基因斷裂或缺失，導致配子不能繼續分化成熟[4]，進而導致不孕不育。本研究中發現9例相互易位，均有不同程度的流產、畸胎等不良孕產史。羅氏易位是常見的染色體平衡易位，在人群中的發生率為0.1%，占不孕人群的2%～3%[5]。如果夫婦雙方任意一方為羅氏易位攜帶者，有可能將一條羅氏易位的染色體傳給子代，進而造成單體或者三體，引起胎兒發育異常。

3.2 染色體倒位

染色體倒位是染色體結構異常的一種常見類型。本研究中倒位占異常總數7.14%。染色體倒位攜帶者雖表型正常，但因倒位后染色體結構發生重排，在減數分裂過程中產生4種配子：一種正常染色體，一種倒位染色體，其余兩種均帶有部分重復或缺失的異常染色體配子，如果異常配子結合形成受精卵，則會引起流產、胎兒缺陷等。人類染色體倒位可涉及到每一號染色體，世界已報道50余種，其中9號染色體臂間倒位較常見，在人群中發生率約1%[6]。因此，一般認為9號染色體臂間倒位是一種多態性改變，不具有臨床效應。但最近研究表明：9號染色體臂間倒位與不良孕產史有密切關系[6]。本研究中7例9號染色體倒位中反復流產4例，不孕不育1例，不良兒史2例。究其原因可能是倒位位點可能涉及某些基因的斷裂，引起不同程度的位置效應，導致胚胎發育異常進而引起流產、死胎及畸形兒等。同時倒位對生育的影響依據倒位片段大小的不同來判斷，倒位片段長短和致死效應成反比[7]。因此進一步證實9號臂間倒位具有遺傳效應，與生殖異常存在密切聯系。

3.3 性染色體異常

本研究中，性染色體異常檢出率占7.14%。在男性不育患者中最常見的性染色體異常是47，XXY，其臨床表現為睪丸發育不良，陰莖小，喉結不明顯，無精或少精等。本研究中發現1例47，XXY，主要表現為無精癥。女性性染色體異常主要以45，XO為主，常因不孕或原發性閉經就診。本研究中45，X[8]/46，XX[112]和45，X[5]/47，XXX[3]/46，XX[112]嵌合各1例，兩者均有Turner綜合征表現，即身材矮小、子宮和卵巢發育不良。據文獻報道，各種45，XO嵌合體的發生率約為30%[8]，其臨床表現相對于45，XO有不同程度的減輕，臨床表現和性腺分化程度取決于分化過程中體細胞和生殖細胞中45，XO與正常細胞系的比例，其正常細胞系的比例越高，臨床表現越接近正常，越有機會生育。因此，對不孕不育患者進行染色體核型分析是十分必要的檢查項目。

3.4 染色體多態性

染色體多態性是指在正常人群中，染色體結構和帶紋寬窄，著色強度的微小差異，這些差異主要集中在含有高度重復DNA的結構異染色質區域，遵循孟德爾方式遺傳，一般無表型效應，不影響健康。但近年來，越來越多研究表明：染色體多態可能與流產、不孕不育、死胎及其它癥狀的臨床生殖異常有關[9]。本研究中發現染色體多態占染色體異常的62.50%，與文獻報道基本相符[9]。研究發現染色體多態組的生殖異常率為83.8%，其中早期流產發生率74.8%[10]，說明染色體多態性與生殖異常明顯相關，且大多數發生在胚胎早期，本文發現染色體多態中14例發生流產。文中還檢出13例次縊痕增長包括1、9、16號染色體，檢出率2.79%（13/466），與文獻報道的次縊痕增長檢出率2.5%基本符合[6]，其中有11例表現為不孕不育、反復流產、胎停及不良兒史等，其發病機制可能是次縊痕變異影響減數分裂中染色體聯會，造成同源染色體配對困難，產生不平衡配子，形成非整倍體的子代導致流產、不孕不育等生育異常[11]。Y染色體多態變異包括Yqh+、Yqh-及Yqs。研究認為：Y染色體多態性可引起不同臨床遺傳學效應，它與流產、胎兒發育異常及智力低下和精子發生等有一定關系[12]。

綜上所述，本研究對233對夫婦進行外周血淋巴細胞染色體檢查，發現生育異常患者染色體異常核型發生率比較高。因此，對生育異常夫婦進行外周血染色體檢查是非常必要的，有利于降低人口出生缺陷，提高全民素質，切實做好優生優育工作。

參考文獻

[1] 陳欣，陳慧，杜濤，等.自然流產夫婦例染色體核型分析[J].中華臨床醫師雜志，2011，05（03）：871-873.

[2] 俞菁，龔波，侯雅萍，等.自然流產夫婦人群中染色體平衡易位與倒位的臨床分析[J].中國優生與遺傳雜志，2016，04（01）：54-56.

[3] 魏鳳香，朱福鴻，胡亮，等.產前診斷中羊水染色體平衡易位的細胞遺傳學分析[J].中國婦幼保健，2016，31（01）：130-133.

[4] 趙連芳，陳儉輝，趙詠梅，等.1543例孕中期羊水細胞染色體核型與高危產前診斷指征相關性分析[J].解放軍醫學院學報，2018，39（09）：756-759，768.

[5] 劉群，王美仙，邵小光，等.23例染色體羅氏易位攜帶者生育結局追蹤及臨床分析[J].中國優生與遺傳雜志，2017，25（02）：70-72.

[6] 張萍，白鳳霞，陳景玉.16例9號染色體臂間倒位的遺傳學分析[J].檢驗醫學與臨床，2012，09（22）：2801.

[7] 于洋，董媛，杜日成，等.9號染色體臂間倒位與生育異常的關系[J].中國實驗診斷學，2012，16（70）：1234-1236.

[8] 郭玉秀，崔燕，曾碧荷，等.特納綜合征患者的染色體核型及臨床表現特點[J].臨床與病理雜志，2017，37（02）：221-226.

[9] 韋波，杜娟，蒙達華，等.1684對夫婦的染色體多態性與不良孕產史關系的分析[J].中國優生與遺傳雜志，2011，19（08）：33-35.

[10]蘭燕芳，吳淋淋，徐浩.染色體多態性與生殖異常關系[J].浙江中西醫結合雜志，2017，27（01）：46.

[11]陳競茜，馬燕琳，黎明紅，等.D、G組染色體隨體多態性的臨床生殖異常分析[J].中國優生與遺傳雜志，2017，25（08）：44-45.

[12]裘娟，李巖，劉璐，等.染色體核型異常和染色體微缺失在男性不育中的臨床研究[J].大連醫科大學學報，2016，38（01）：48-51.