高萍運(yùn)用健脾益氣法治療吉非替尼所致腹瀉經(jīng)驗

朱金霞,高 萍

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué),河南 鄭州450046;2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,河南 鄭州450008)

吉非替尼是一種口服的選擇性表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs),主要針對非小細(xì)胞肺癌患者19、21外顯子突變的治療。吉非替尼的主要不良反應(yīng)是腹瀉,嚴(yán)重妨礙腫瘤的治療,西醫(yī)常給予調(diào)節(jié)腸道菌群類藥及胃腸黏膜保護(hù)劑。高萍教授是河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液腫瘤科名譽(yù)主任、主任醫(yī)師、教授,河南中醫(yī)藥大學(xué)碩士研究生導(dǎo)師,30余年來一直從事惡性腫瘤的中醫(yī)藥防治工作,對吉非替尼致腹瀉的治療形成獨特的診療體系。筆者有幸侍診高萍教授,現(xiàn)將其運(yùn)用健脾益氣法治療吉非替尼所致腹瀉經(jīng)驗介紹如下。

1 西醫(yī)對吉非替尼所致腹瀉的認(rèn)識

對于吉非替尼導(dǎo)致的腹瀉,發(fā)現(xiàn)大多是腸上皮細(xì)胞黏附因子的表達(dá)被抑制,而相應(yīng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路相關(guān)蛋白的表達(dá)提高,進(jìn)而導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞的凋亡。進(jìn)一步深究則可從以下方面論述：其一,吉非替尼抑制了IEC-6細(xì)胞的增殖及其cyclinD1地表達(dá),加速了細(xì)胞的凋亡;其二,IEC-6細(xì)胞的活性被抑制,而P27KIP1得到更好的表達(dá),更多的IEC-6細(xì)胞阻滯在G0/G1期,腸上皮細(xì)胞因為細(xì)胞周期的阻滯發(fā)生損傷;其三,吉非替尼抑制了E-cadherin和ZO-1的表達(dá),影響了腸上皮細(xì)胞之間的連接,破壞了腸上皮的完整性[1]。

2 健脾益氣法

吉非替尼所致腹瀉屬于中醫(yī)“泄瀉”“下利”等范疇。肺與大腸相表里,外邪犯肺,邪毒下迫于腸,發(fā)為腹瀉。高萍教授認(rèn)為,晚期肺癌患者正氣不足,應(yīng)用吉非替尼后累及肺陰,肺氣陰漸傷,子病及母,脾氣受損而見腹瀉。由此可見,泄瀉病位責(zé)之于脾胃和大小腸,脾為主臟。《景岳全書·泄瀉》曰：“泄瀉之本,無不由于脾胃。”腫瘤自身消耗加上口服吉非替尼,機(jī)體不耐受,正氣虧虛,脾胃漸損,脾氣衰弱,運(yùn)化失司,水濕不運(yùn),下泄而發(fā)為腹瀉。《羅氏會約醫(yī)鏡·泄瀉》“瀉由脾濕,濕由脾虛”,由以上古代醫(yī)家論述可知,脾氣虛弱可貫穿于吉非替尼所致腹瀉的整個過程。《素問·玉機(jī)真藏論》有“脾為孤臟,中央土以灌四傍”,表明脾胃之氣是人體極其重要的部分。《脾胃論·脾胃虛實傳變論》有“脾胃之氣受損,而諸病由此生也”,脾胃為后天之本,氣血生化之源,脾胃之氣運(yùn)化水谷精微,化生津液進(jìn)而化為營衛(wèi)之氣,衛(wèi)氣固護(hù)機(jī)體,發(fā)揮扶正固表作用,類似于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的免疫力,通過健脾益氣法健脾益氣,發(fā)揮衛(wèi)氣的作用,進(jìn)而提高機(jī)體免疫力,增強(qiáng)體質(zhì)。因此,治療吉非替尼所致腹瀉,應(yīng)遵循補(bǔ)益脾氣、以運(yùn)為健的治則,平補(bǔ)、平運(yùn)相結(jié)合,多以健脾益氣為基本方。高萍教授治療吉非替尼所致腹瀉常用健脾補(bǔ)氣之品,如黃芪、太子參、茯苓、白術(shù)等,正所謂脾氣得健而泄瀉自止也;理氣燥濕健脾之品亦不可少,如陳皮、半夏等性溫之品,血氣暢通,行散得力,濕得消,水可行,泄瀉而愈;常用干姜配黃連寒熱平調(diào),使腸道滑利,水濕得去;山藥、雞內(nèi)金、山楂等調(diào)和脾胃,鞏固后天之本,使機(jī)體陰陽協(xié)調(diào);甘草取其補(bǔ)脾益氣、調(diào)和諸藥之功效。

3 病案舉隅

患者,男,72歲,2018年6月20日因右胸部疼痛就診。PET-CT：①右肺下葉團(tuán)塊影并軟組織代謝活躍,考慮占位;②縱隔淋巴結(jié)區(qū)及右頸部多發(fā)腫大淋巴結(jié)并代謝活躍,考慮轉(zhuǎn)移;③右腸系膜根部淋巴結(jié)代謝活躍,考慮轉(zhuǎn)移。胸腔鏡下：(壁厚壁層胸膜活檢)纖維組織中見少量腺癌浸潤/轉(zhuǎn)移。免疫組化：CK(AE1/AE3)(＋),GLUT-1(＋),Ki-67(60%),Napsin A(＋),p53(＋),TAG-72(＋),TTF-1(＋),符合肺來源,查基因EGFR21外顯子、L858R突變,19外顯子突變。確診為右肺腺癌。考慮患者體質(zhì)及家屬拒絕化療,醫(yī)囑予以吉非替尼(250 mg口服,每日1次)靶向抗腫瘤治療,服藥1周期間腹瀉嚴(yán)重,每日6～7次,稀水樣便,服用蒙脫石散顆粒及復(fù)方消化酶膠囊治療,5 d后大便仍為稀水樣,但次數(shù)較前減少,每日4～5次。2018年7月1日就診于本科門診,現(xiàn)癥見：神志清,精神可,無咳嗽咯痰等,納食不香,眠一般,大便稀水樣,每日4～5次,小便調(diào),乏力明顯,體質(zhì)量1個月來下降2 kg。舌紅,苔白,脈細(xì)弦。高萍教授視診后予以處方：黃芪60 g,太子參、麩炒山藥各30 g,麩炒白術(shù)15 g,茯苓20 g,法半夏、陳皮、干姜、黃連、甘草片各10 g。7劑,每日1劑,水煎,分2次溫服。

二診：患者神志清,精神可,無咳嗽、咯痰等,納食好轉(zhuǎn),眠一般,大便軟成形,每日1～2次,小便調(diào),乏力較前好轉(zhuǎn),體質(zhì)量穩(wěn)定。舌紅、苔白,脈細(xì)弦。調(diào)整處方：繼上方加炒白芍15 g,7劑,每日1劑,水煎,分2次溫服。

三診：家屬代訴,大便已成形,每日1次,小便調(diào),食欲可,納可,眠可,乏力好轉(zhuǎn)。高萍教授遵守效不更方的原則,囑繼續(xù)服用7劑,觀察療效。

按語：高萍教授以健脾益氣為原則,根據(jù)患者具體癥狀加減用藥。在本案治療中,高萍教授重用黃芪,因其具有健脾益氣、固脫升陽、補(bǔ)氣固表的作用。太子參補(bǔ)益肺脾,益氣生津;白術(shù)甘苦而溫,甘溫補(bǔ)氣,苦則健脾,與其性味相呼應(yīng),脾惡濕喜燥,白術(shù)乃“脾之補(bǔ)氣第一要藥”和“調(diào)脾胃之佳品”,脾的健運(yùn)功能發(fā)揮正常,而不致下泄;茯苓健脾寧心,利水滲濕,與白術(shù)配伍,充分發(fā)揮健脾益氣、利水滲濕的作用。高萍教授從“苦能泄能燥,辛能散,溫能和”角度出發(fā),應(yīng)用陳皮辛苦而溫、理氣健脾、燥濕祛痰等特性,常用陳皮配伍以治泄瀉。法半夏性溫而燥,燥濕化痰,和胃止嘔;干姜溫中消痰化濕;黃連清大腸濕熱,燥濕而止瀉;干姜配黃連寒熱平調(diào),陰平陽秘。山藥益氣生津,健脾益胃,《神農(nóng)本草經(jīng)》稱其“主脾胃傷,補(bǔ)正氣,散寒熱,祛邪氣,升提益氣,長四肢筋骨肌肉”。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,山藥具有提高免疫力、促進(jìn)胃腸蠕動、改善消化、抗氧化、抗腫瘤等作用。甘草味甘、性平,歸脾、胃、肺經(jīng),發(fā)揮補(bǔ)脾益氣、調(diào)和諸藥之功。諸藥共奏健脾益氣、清腸和中之功。