產腸毒素大腸桿菌毒力變化的原因簡述

陳娟娟 李百忠

摘? 要：產腸毒素性大腸桿菌（Enterotoxigenic Escherichia Coli，ETEC）感染是幼齡動物（主要是豬和小牛）大腸桿菌病的最常見型，是引起發展中國家旅行者和兒童腹瀉的重要原因。ETEC的主要毒力屬性是黏附素和腸毒素，它們主要受大型質粒的調節。研究表明，幾乎所有的ETEC細菌都可以通過它們的蛋白表面附屬物（菌毛、菌毛）或通過非膜蛋白黏附在動物小腸上皮的受體上，而且不引起顯著的形態學改變。此外，它們可分泌蛋白毒素（腸毒素），以減少營養吸收以及增加小腸上皮細胞液體和電解質的分泌。讀者可參考較早的更為廣泛的綜述（Nagy和Fekete，1999）了解有關動物ETEC感染和腹瀉的流行病學、發病機制、診斷和預防的細節。本文旨在總結相關基本知識，并著重介紹獸醫學中ETEC感染的最新研究進展和最實際的研究課題。最近，人們開始關注ETEC新毒力因子和新遺傳載體的研究。我們還將討論動物ETEC腹瀉的診斷和預防方面的技術。

關鍵詞：產腸毒素大腸桿菌;毒力;豬

中圖分類號：S855 文獻標志碼：C 文章編號：1001-0769（2019）01-0021-02

大腸桿菌是主要的腸道病原菌，致病性大腸桿菌更是誘發豬場新生仔豬腹瀉的主要病因，腹瀉相關的大腸桿菌包括多個致病型，如產腸毒素大腸桿菌（Enterotoxigenic Escherichia Coli，ETEC）、產志賀毒素大腸桿菌（Shiga-like Toxin Escherichia Coli，STEC）、產壞死性毒素大腸桿菌（Necrotoxigenic Escherichia Coli，NTEC）、腸致病性大腸桿菌（Enteropathogenic Escherichia Coli，EPEC）、腸聚集性大腸桿菌（Enteroaggregative Escherichia Coli，EAggEC）、腸出血性大腸桿菌（Enterohemorrhagic Escherichia Coli，EHEC）以及腸侵襲性大腸桿菌（Enteroinvasive Escherichia Coli，EIEC）等，其中ETEC是導致哺乳仔豬和斷奶仔豬嚴重水樣腹瀉的重要病原，其毒力因子主要包括菌毛黏附素和腸毒素兩類。

但是，近年來ETEC毒力不斷變化，出現了一些新的毒力因子，如腸聚集性熱穩定腸毒素（Enteroaggregative Heat Stable Toxin 1，EAST1）、IV型菌毛、細胞侵襲蛋白（Cell Invasion Proteins）、溶細胞素（Cytolysin）等，另外，研究人員還在ETEC中發現了一些外源毒力因子，如耶爾森菌屬的強毒力島（High-Pathogenicity Island，HPI）和質粒相關毒力島PAI2173等，這些新的毒力因子的出現，都與大腸桿菌的遺傳進化方式有著密不可分的聯系。加上近年來基因轉移、遺傳漂移以及基因重組等引起大腸桿菌基因組發生特定地區變化，有關菌株毒力變異和種群結構變化的研究越來越多。人們開始更多地關注類似ETEC和EHEC這樣的致病性細菌的遺傳變異和毒力變化。

嚴格意義上講，一個細菌克隆是由單個細菌細胞祖先發展而成的封閉系統，它只通過單個細胞內的遺傳變異，如點突變、基因倒置、重復、缺失、轉座等方式積累差異。但是，從更實際的角度講，細菌克隆又是指一個特征明確的群體，這個群體與同一個祖先有很多相似特征，從而使其區別于其他細菌群體，比如產生CS31A非纖毛表面抗原的細菌克隆和產生F17a纖毛抗原的細菌克隆存在遺傳相關性，屬于廣義上的同一細菌克隆。所以，特定基因型的細菌克隆所表現出的特征，可能來自于自身的基因突變或者周期性選擇，也可能來自于不同細菌克隆之間的基因重組。

大腸桿菌多數情況下就是通過基因重組的方式進化的，尤其是橫向的通過轉座的方式將其他種屬的基因元件重組整合至自己的基因組中。所以，大腸桿菌的基因組其實是一類“雜合”的基因，其中包含了其祖代的基因以及一些衍生基因，這些衍生基因只能在特定基因背景的受體大腸桿菌中順利表達。比如，非腸道毒力基因轉座至大腸桿菌基因組成為溶血素編碼基因，轉座至耶爾森菌屬成為強毒力島編碼基因，這些原先的非毒力編碼基因整合至新的受體細菌基因組中，成為毒力編碼基因，很可能是近年來ETEC毒力變化的主要原因之一。

豬ETEC的遺傳多樣性程度很高，從腹瀉的哺乳仔豬中分離出的ETEC菌株沒有任何的優勢菌株或菌群，表現出廣泛的遺傳多樣性，在斷奶仔豬中分離的ETEC也是類似的情況，恰恰說明了ETEC毒力因子的轉座現象很普遍，大多數ETEC毒力因子是由質粒攜帶，這一事實也輔證了上述假設，因為質粒是獨立復制的，更有利于毒力因子的轉座。ETEC的遺傳多樣性和毒力變化也導致了仔豬腹瀉的原因很難被確定，就好像豬的腸道是個“大熔爐”，細菌在其中不斷整合、交換毒力因子，從而不停地產生新的致病菌株。