磷酸肌酸鈉聯(lián)合托拉塞米注射液對慢性心力衰竭患者炎性因子表達(dá)及心功能的影響

金英

慢性心力衰竭是臨床心內(nèi)科常見綜合征之一，主要因各種心臟器質(zhì)性疾病引起患者心功能不全，導(dǎo)致心臟進(jìn)入失代償期，最終演變成急性心力衰竭。常規(guī)療法效果不理想，其進(jìn)展過程與各種炎性因子作用、心室重構(gòu)、神經(jīng)內(nèi)分泌的刺激以及異常心肌能量代謝密切相關(guān)，醫(yī)療界不斷研究新的改善方法[1-2］。已有研究表明，注射用磷酸肌酸鈉參與細(xì)胞能量代謝，主要存在于心肌、骨骼肌等能量代謝較高的組織細(xì)胞內(nèi)，慢性心力衰竭患者的磷酸肌酸鈉水平低于正常心肌，與心力衰竭程度呈正相關(guān)[3］。托拉塞米具有利尿、排鉀鈉的作用，能夠明顯維穩(wěn)慢性心力衰竭患者電解質(zhì)水平，提高患者的臨床療效和改善心功能[4-5］，但兩者聯(lián)合用藥治療慢性心力衰竭的報道較少。本研究分析注射用磷酸肌酸鈉聯(lián)合托拉塞米注射液治療慢性心力衰竭患者的臨床療效，為臨床治療提供參考，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2013年1月至2018年2月我院診治的慢性心力衰竭患者228例。采用隨機數(shù)字表法分為兩組，觀察組114例，男65例，女49例，年齡48～78（57.55±4.45）歲；美國紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級[6］:Ⅱ級36例。Ⅲ級58例，Ⅳ級20例；對照組114例，男70例，女44例，年齡50～78（58.23±4.64）歲；NYHA心功能分級:Ⅱ級37例，Ⅲ級60例，Ⅳ級17例。以上入選患者均符合美國心臟病協(xié)會慢性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)[5］。納入標(biāo)準(zhǔn):（1）符合慢性心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5］；（2）所有患者均行心電圖和X線胸片檢查，病情得到確診；（3）按NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅳ級[6］；（4）意識清楚，理解表達(dá)能力正常。排除標(biāo)準(zhǔn):（1）伴嚴(yán)重心律失常、房室傳導(dǎo)阻滯、凝血功能障礙等心臟疾病者；（2）嚴(yán)重感染者；（3）伴神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸功能、高血壓等疾病者；（4）伴腦、腎、肝、肺等重要臟器功能障礙者；（5）治療前1個月內(nèi)使用影響本次研究治療結(jié)果者?；颊呒捌浼覍倬炇鹬橥鈺?，本研究通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批。兩組患者性別、年齡、NYHA心功能比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有患者給予合理休息及低鈉飲食，并服用血管擴(kuò)張藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、β受體阻滯劑、硝酸酯類等有效藥物治療，其中高血壓者給予氨氯地平；心功能Ⅳ級者先靜脈給予西地蘭、呋塞米、硝酸甘油，待病情穩(wěn)定后，進(jìn)行對應(yīng)的入組治療。對照組在此基礎(chǔ)上給予1.0g注射用磷酸肌酸鈉，0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液溶解后在30～45min內(nèi)靜脈滴注，1～2次/d，連續(xù)治療5d（注射用磷酸肌酸鈉，吉林英聯(lián)生物制藥股份有限公司，規(guī)格:1.0g×10支；國藥準(zhǔn)字H20045399）。觀察組患者在對照組治療基礎(chǔ)上初始劑量補充20mg托拉塞米注射液[南京海辰藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格:10mg（以C4H8N3O5PNa2計），國藥準(zhǔn)字 H20061290］，1 次 /d，最大劑量 40mg/d，緩慢靜脈注射，連續(xù)治療5d。

1.2.2 指標(biāo)分析與療效評估 （1）心臟超聲參數(shù)測量:于治療前及治療5d分別采用邁瑞DC-8EXP彩色多普勒超聲儀，由2名經(jīng)驗豐富的醫(yī)師分析并重復(fù)測量3次取平均值:左心室舒張末期血容量（LVEDV）與收縮末期血容量（LVESV），左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、每搏輸出量、心輸出量。（2）超敏 C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）及N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）測量:采集患者治療前、治療后第5天晨間空腹靜脈血4ml，經(jīng)離心（3 000r/min，5min）處理后分離血清，放置于-45℃冰箱中等待檢測，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測患者血清中hs-CRP；采用電化學(xué)發(fā)光儀檢測（美國羅氏公司411型）及相關(guān)試劑盒（羅氏公司配套）且嚴(yán)格按照說明書操作測定NT-proBNP水平。（3）NYHA 分級標(biāo)準(zhǔn)[6］，顯效:改善 2 級；有效:改善1級；無效:未改善。總有效率=（有效+顯效）/總數(shù)×100%。（4）觀察兩組患者不良反應(yīng)（電解質(zhì)紊亂、心律失常、眩暈、惡心、嘔吐、乏力、肌肉痙攣）的發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS16.0統(tǒng)計軟件，符合正態(tài)分布的計量資料以表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后心臟超聲參數(shù)比較 見表1。

由表1可見，治療前，兩組患者LVESV、LVEDV、心輸出量、LVEF及每搏輸出量比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；治療5d后，兩組患者的上述參數(shù)均較治療前改善，且觀察組的改善效果優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.01）。

2.2 兩組患者治療前后hs-CRP、NT-proBNP水平比較 見表2。

由表2可見，治療前，兩組患者炎癥因子hs-CRP、NT-proBNP水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；治療5d后，兩組患者h(yuǎn)s-CRP與NT-proBNP水平均降低，觀察組降低更明顯，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.01）。

2.3 兩組患者治療后臨床療效比較 見表3。

表1 兩組患者治療前后心臟超聲參數(shù)比較

表2 兩組患者治療前后hs-CRP、NT-proBNP水平比較

表3 兩組患者治療后臨床療效比較[例（%）］

由表3可見，觀察組治療后的總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)比較 見表4。

表4 兩組患者治療后不良反應(yīng)比較[例（%）］

由表4可見，觀察組患者發(fā)生不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

目前，我國的老齡化情況愈加嚴(yán)重，各種心血管疾病的發(fā)病率也越來越高，其中最突出的是慢性心力衰竭，為了提高該疾病的臨床治療效果，應(yīng)該盡早對患者病情進(jìn)行判定。因此新近治療著重針對心力衰竭的機制——心肌重構(gòu)，防止和延緩其發(fā)展，從而降低慢性心力衰竭的死亡率和再住院率[7］。慢性心力衰竭的藥物治療對神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的干預(yù)也由抑制轉(zhuǎn)向調(diào)整。近年來血管擴(kuò)張藥物、β-受體拮抗劑、正性肌力藥物、利尿劑等常規(guī)藥物治療慢性心力衰竭方面取得較大突破，目前，以上藥物體系主要通過作用于交感神經(jīng)系統(tǒng)/腎素－血管緊張素－醛固酮（RAAS）系統(tǒng)，顯著抑制心室重構(gòu)及心肌纖維化，進(jìn)而改善慢性心力衰竭患者的預(yù)后[8］。

最近研究發(fā)現(xiàn)，慢性心力衰竭患者會發(fā)生心肌能量代謝障礙，導(dǎo)致心肌細(xì)胞生物學(xué)發(fā)生明顯的改變[9］。而外源性補充劑磷酸肌酸鈉可以在肌肉收縮的能量代謝中發(fā)揮主要作用。它是心肌和骨骼肌的化學(xué)能量儲備，并用于ATP的再合成，ATP的水解為肌動球蛋白收縮過程提供能量；氧化代謝減慢導(dǎo)致的能量供給不足是心肌細(xì)胞損傷形成和發(fā)展的重要因素[3］。磷酸肌酸鈉水平不足在心肌收縮力和功能恢復(fù)能力的損傷中具有重要的臨床意義。在心肌損傷中，細(xì)胞內(nèi)高能磷酸化合物的數(shù)量。與細(xì)胞的存活和收縮功能恢復(fù)能力之間存在緊密關(guān)系，所以保持高能磷酸化合物的水平成為各種控制心肌損傷方法的基本原則，同時也是心肌代謝保護(hù)的基礎(chǔ)[10］。磷酸肌酸鈉保護(hù)心肌功能可能通過穩(wěn)定肌纖維膜，通過抑制核苷酸分解酶而保持細(xì)胞內(nèi)腺嘌呤核苷酸水平，抑制缺血心肌部位的磷酸肌酸鈉降解；通過抑制ADP-誘導(dǎo)的血小板聚集而改善缺血部位的微循環(huán)[11］。托拉塞米作為常見的磺酰脲吡啶類強效利尿劑，能夠快速糾正患者電解質(zhì)紊亂，抑制醛固酮分泌及其與受體結(jié)合，降低醛固酮活性，同時可以利尿、排鉀、排鈉、排氯與水，抑制水鈉潴留，兼有速尿和螺內(nèi)酯的作用[4，12］。故其具有強大的利尿作用卻很少發(fā)生利尿劑抵抗，有助于提高臨床療效和和改善心功能。田帥等[13］研究顯示常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合磷酸肌酸鈉治療慢性心力衰竭患者的有效率更高，LVEF、舒張末期左心室內(nèi)徑（LVEDd）、收縮末期左心室內(nèi)徑（LVESd）和血NT-proBNP明顯降低，提示磷酸肌酸鈉可明顯降低患者體內(nèi)NT-proBNP水平，并且能夠改善左心房容積和心功能。Greene等[14］研究證實在慢性心力衰竭患者中使用的最佳利尿劑是托拉塞米。朱玉江等[15］研究顯示，托拉塞米聯(lián)合培哚普利治療心力衰竭患者可明顯改善患者心功能，降低NT-pro BNP、IL-1和hs-CRP水平，具有一定的臨床推廣應(yīng)用價值。本研究顯示，治療后5d后，磷酸肌酸鈉聯(lián)合托拉塞米治療患者的臨床總有效率為92.98%，明顯高于磷酸肌酸鈉治療患者的84.21%。

炎性細(xì)胞因子在慢性心力衰竭的發(fā)作機制中發(fā)揮重要作用，以 hs-CRP、TNF-α為主，而 hs-CRP在機體受到微生物入侵或組織損傷等炎癥性刺激時合成的急性相蛋白，hs-CRP水平高低可以反饋機體全身炎性狀態(tài)的嚴(yán)重程度，其水平上升可以通過損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞與微循環(huán)而損傷心肌組織[16-17］。NT-proBNP作為診斷、預(yù)后標(biāo)準(zhǔn)，已納入慢性心力衰竭的診斷指南。NT-proBNP可反映左心室收縮舒張功能及瓣膜功能等，分布于心室內(nèi)，是診斷慢性心力衰竭的靈敏性較高標(biāo)志物[15，18］。近年來研究表明NT-proBNP水平與心力衰竭的嚴(yán)重程度、LVEDV、LVESV、NYHA分級呈正相關(guān)，與每搏輸出量、心輸出量、LVEF呈負(fù)相關(guān)，故早期異常便可指導(dǎo)患者治療[19-20］。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組患者的超聲參數(shù)LVESV、LVEDV、心輸出量、LVEF以及每搏輸出量參數(shù)的改善效果更優(yōu)，炎癥因子TNF-α、hs-CRP、IL-6以及NT-proBNP水平均明顯低于磷酸肌酸鈉治療患者，提示聯(lián)合治療的作用突出，減輕炎癥作用，改善左心室功能，保護(hù)心臟。

綜上所述，注射用磷酸肌酸鈉聯(lián)合托拉塞米注射液治療慢性心力衰竭患者可有效改善心功能，降低NT-proBNP水平與相關(guān)的炎癥因子水平，預(yù)后良好。本研究中沒有詳細(xì)地分析慢性心力衰竭患者NYHA分級對應(yīng)的hs-CRP、NT-proBNP水平及心臟超聲參數(shù)改善情況，有待后期繼續(xù)深入研究，補充數(shù)據(jù)資料。