經導管主動脈瓣置換術后患者健康相關生活質量的薈萃分析

王凱 范嘉祺 劉先寶 王建安

在老年人群中，主動脈瓣狹窄發病率較高[1］，且有很長的癥狀潛伏期[2］，一旦癥狀出現，進展很快[1，3］。因此，未進行手術干預治療的主動脈瓣狹窄患者，在癥狀出現后的兩年內有很高的死亡率，約為50%[2］。過去，外科主動脈瓣置換術（surgical aortic valve replacement，SAVR）一直作為主動脈瓣狹窄患者出現嚴重癥狀時的標準治療方案。近幾年，經導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）成為治療這種疾病的另一種選擇，尤其對于那些同時患有其他疾病的老年患者和SAVR高危人群[2］。毫無疑問，瓣膜置換術延長了主動脈瓣狹窄患者的生存時間，但是對于老年患者來說，提高生活質量與延長生存時間同樣重要[4］。相較于SAVR，TAVR創傷更小，其能很好地延長生存時間和提高患者生活質量[1-2］。之前的研究顯示，TAVR術后的健康相關的生活質量評分量表（health-related quality of life，HRQOL）分值提高，但是納入研究的數量和HRQOL樣式有限。同時，這些研究也并未系統分析TAVR不同入路以及與SAVR比較的結果。本研究使用HRQOL評估TAVR治療前后患者生活質量變化及TAVR與SAVR治療前后患者生活質量變化情況，現將研究結果報道如下。

1 資料和方法

1.1 研究資料 根據系統綜述和薈萃分析優先報道條目（preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses，PRISMA[5］），我們對已經發表的涉及行TAVR或者SAVR的患者進行HRQOL評估的文獻進行系統性的回顧分析。兩位研究者檢索 PubMed、Web of Science、Cochrane、EBSCOhost、Clinical Trials databases數據庫并獨立閱讀，如有分歧，通過討論或由第3位研究者參與確定。檢索時間截至2018年5月。納入標準:（1）涉及描述比較TAVR術前術后HRQOL的均數差的文獻；（2）涉及描述比較TAVR與SAVR術前、術后HRQOL的均數差的文獻。排除標準:（1）僅僅報道了瓣中瓣結果的文獻；（2）摘要或者會議類型文獻；（3）非英語文獻。當文獻涉及納入患者或方法發生重復時，采用樣本量更大、更新的文獻。

1.2 方法

1.2.1 一般方法 對于觀察性研究（observational studies，Obs.），采用 Newcastle-Ottawa Scale 評價量表。對于隨機對照試驗（RCTs）研究，采用Cochrane偏倚評價量表。

1.2.2 HRQOL和術后時間節點選擇 采用瓣膜學術研究聯盟（Valve Academic Research Consortium-2，VARC-2）對于TAVR患者的生活質量評估，即采用心臟疾病特異性研究量表和普通生活質量評分量表相結合的評估方式。（1）心臟疾病特異性研究量表包括:堪薩斯城心肌病患者生活質量量表（Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire，KCCQ）、明尼蘇達心功能不全生命質量量表（Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire，MLHFQ）；（2）普通生活質量評分量表包括:健康調查12條量表（Medical Outcomes Study Short-form Health Survey 12，SF-12）、健康調查 36條量表（Medical Outcomes Study Short-Form Health Survey 36，SF-36）、歐洲五維健康量表（the EuroQoL 5 Dimension score，EQ5D）。推薦的術后評價時間可分為早期、中期、晚期3個時期進行[6］。根據納入的文獻和上述規定，本研究選取KCCQ、SF-12/36、EQ5D、視覺模擬評分法（visual analogue health scale，VAS）、MLHFQ 作為主要的患者生活質量評分量表進行統計分析。其中，當KCCQ的均數差≥20、或SF-12/36生理總得分/心理總得分的均數差≥2.5、或EQ5D的均數差≥0.074、或VAS的均數差≥8、或MLHFQ的均數差≥5時，各個量表差值達到最小臨床意義增加值[7-12］。同時，規定美國胸外科醫師協會死亡預測風險（Society of Thoracic Surgeons，STS）作為瓣膜置換術的外科手術風險評估方式，其中將（0～3.9）%、（4.0～7.9）%、≥8%分別定義為外科手術風險低危、中危、高危。

1.2.3 文獻的數據提取項目和亞組分析 （1）提取項目:第一作者、發表時間、研究類型（Obs.和RCT）、是否為多中心、國家、納入時間段、樣本例數、年齡、性別、STS、隨訪時間、HRQOL分值采用量表。（2）亞組分析方法:將TAVR分為經股動脈入路TAVR亞組和經非股動脈入路TAVR亞組，分別計算各個量表中各亞組術前分值與術后1、6、12個月分值的均數差，并進一步計算經股動脈入路或經非股動脈入路TAVR亞組HRQOL量表術前術后均數差與相對應的SAVR亞組均數差的差值，作為統計目標值進行分析。

1.2.4 效應模型、異質性、回歸分析、發表偏倚方法采用DerSimonian和Laird[13］隨機效應模型合并數據。異質性用I2指數表示，將（25～49）%、（50～74）%、（75～100）%分別定義為低、中、高異質性，采用回歸分析[14］和敏感性分析尋找顯著異質性的來源。根據Cochrane干預措施手冊規定，將回歸分析和發表偏倚分析Egger法[15］的最少文章納入數定為7篇。若Egger法檢驗的P＜0.05，則采用剪補法作進一步分析。在剪補法中，我們采用metainf和metaninf命令，評估個體研究。

1.3 統計學處理 采用RevMan（version 5.3）、STATA軟件（version 14.1）。符合正態分布的計量資料以表示，非正態分布的計量資料以中位數及四分位數表示；計數資料以百分率表示。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻納入流程圖 見圖1。

由圖1可見，本研究共篩選出檢索記錄的標題和摘要593條，下載全文并評估是否符合標準92篇。最終符合要求30篇。納入的30篇文獻偏倚風險均較小。納入研究的一般特性見表1，納入研究具體為[1，3，16-43］。

由表1可見，本研究一共納入患者41 186例，其中男 20 881例，女 20 305例，年齡（82.2±6.8）歲；平均STS分值為（8.1±5.4）%。

2.2 TAVR術前術后薈萃分析結果 見圖2。

由圖2可見，TAVR術前術后均數差在不同HRQOL量表的比較:（1）按時間順序來看:①經股動脈入路TAVR、經非股動脈入路TAVR兩亞組的KCCQ、SF-12/36生理總得分、SF-12/36心理總得分均數差呈現1個月最低，6個月最高，12個月次之的特點，其中經非股動脈入路TAVR亞組的均數差在1、6個月的差距大于經股動脈入路TAVR亞組的均數差在1、6個月的差距。②經股動脈入路TAVR、經非股動脈入路TAVR兩亞組的EQ5D、總體的SF-36生理總得分、SF-36心理總得分均數差均呈現1個月最低的特點，且與6、12個月相對應均數差差距較大。（2）經股動脈入路TAVR亞組與經非股動脈入路TAVR亞組的KCCQ、SF-12/36生理總得分、SF-12/36心理總得分、EQ5D的均數差在1個月差距最大，而6、12個月差距較小。

表1 納入薈萃分析研究文章的一般特性

異質性分析和發表偏倚分析結果:（1）TAVR術后HRQOL的均數差皆存在較高的異質性，遂進行回歸分析，在TAVR術后1個月，異質性主要來源于是否為股動脈入路（KCCQ、SF-12/36生理總得分/心理總得分及EQ5D均數差的回歸分析的P值分別為 0.085、0.001、0.009、0.236），但這條規律并不適用于TAVR術后6個月和12個月的數據，術后6、12個月的異質性主要來源于人群術前基線特征。（2）發表偏倚分析結果顯示，只有TAVR術后1個月的SF-12生理總得分的均數差存在發表偏倚，且差異有統計學意義（P＜0.05），剪補法為這組數據補充2篇虛擬的文獻，數據從補充文獻前的5.4（95%CI:3.9～6.9）改變為補充后的 4.9（95%CI:3.6～6.2）。敏感性分析，各組數據未見明顯異常。

2.3 TAVR與SAVR比較的薈萃分析結果 見圖3。

圖3 兩個亞組TAVR與SAVR均數差的差值在不同HRQOL量表的比較結果

由圖3可見，TAVR與SAVR的均數差的差值在不同HRQOL量表的比較:（1）按時間順序來看:經股動脈入路（TAVR-SAVR） 亞組的 KCCQ、SF-12/36生理總得分、SF-12/36心理總得分、EQ5D的均數差的差值呈現1個月最大，6個月與12個月相近的特點，而經非股動脈入路（TAVR-SAVR）亞組的KCCQ、SF-12/36生理總得分、SF-12/36心理總得分、EQ5D的均數差的差值呈現1、6、12個月皆相近的特點。（2）按經股動脈入路（TAVR-SAVR）亞組與經非股動脈入路（TAVR-SAVR）亞組比較來看:兩亞組的 KCCQ、SF-12/36生理總得分、SF-12/36心理總得分、EQ5D的均數差的差值在1個月差距最大，而6、12個月差距很小。敏感性分析中，無異常結果出現。

3 討論

本研究詳細記錄TAVR術前、術后、TAVR與SAVR的HRQOL比較。已有文獻提示TAVR手術采用股動脈入路，較采用其他手術入路獲得更早的收益[3］。這一結果無論是在心臟疾病特異性量表KCCQ，還是普通生活質量評分量表SF-12、EQ5D都適用。結合之前的文獻，原因可能有以下幾個方面，TAVR采用經股動脈入路的術后30d死亡率更低，合并癥發生率更低，術者更快地掌握經股動脈入路手術方式[44］，經股動脈入路侵入性更低，術后急性腎功能衰竭發生率更低[45］，導致肢體殘疾的腦卒中發生率更低[45］，術后心房顫動發生率更低[45］。從反面來說，若采用經心尖入路，首先入選人群有較高的外周血管并發癥發生率，同時，經心尖入路需要行胸廓切開，心尖穿刺，需要用到更大的手術鞘管，這些都會造成患者術后較高的并發癥發生率[46］。

觀察TAVR經非股動脈手術入路和SAVR的HRQOL數據，我們發現量表數據直到術后6個月才出現顯著變化，且兩者數據趨勢表現相似?？紤]到TAVR經非股動脈手術入路（如經心尖入路、經胸廓入路）較SAVR創傷更小，本應該在術后1個月就體現出更好的HRQOL方面的效果，但是從數據結果來看，卻不盡如人意，究其原因，主要有以下方面:首先，就經胸廓入路TAVR與SAVR組數據相比，術后的各項并發癥發生率相似[45］。Spertus等[7］的文章數據顯示經心尖入路TAVR較SAVR組術后1、12個月腦卒中的發生率更高。其次，因為TAVR經非股動脈入路（經胸廓入路、經心尖入路）采用的胸骨切開可能會損傷患者胸骨骨骼肌系統，因此患者術后的不適感發生率更高[47］。同時，之前的文獻也并不支持經非股動脈入路TAVR亞組手術胸廓開口小從而恢復得更快這個假說[47］。此外，對于過度虛弱的老年人來說，無論是TAVR的直接主動脈入路還是SAVR的胸骨切開入路，都對他們造成了較大影響，從而使兩者的差別并沒有表現出來[48］。也可能是對于TAVR來說心尖穿刺造成患者左心室功能損傷[49］，患者恢復較慢導致HRQOL在術后早期改善不明顯。也可能是現在的評價手段有限，并沒有發現經非股動脈入路TAVR亞組與SAVR亞組恢復快慢上的不同[41］。最后，也可能是因為納入TAVR組患者外科手術風險屬于高危，本身較SAVR患者來說是要恢復得慢一點，加之TAVR的優勢，相互抵消，因此，并沒有在HRQOL分值上體現出來[41］。

從關于TAVR術前術后HRQOL量表相關的異質性分析結果來看，在TAVR術后1個月，異質性主要來源于是否為股動脈入路，術后6、12個月，異質性主要來源于文章的基線數據，如平均STS分值、NYHA ClassⅢ/Ⅳ、平均年齡、心房顫動或心房撲動、永久起搏器、術前平均跨瓣壓差數值和CABG占比。不可否認，本文合并的多項數據存在較大的異質性，可能為各自的治療效果差異、患者來源特征的差異，手術操作的經驗和方法的差異[9］。Osnabrugge[36］和Arnold等[50］的文章都指出，患者術前較差的功能狀態，氧氣依賴，更低的跨瓣壓差可能導致患者TAVR術后6個月“預后不良”。文中，“預后不良”指的是生存時間和HRQOL量表上獲益減少[50］。上述2篇文章暗示患者術前狀態會影響術后HRQOL量表上的獲益情況，同時不同文獻中納入的患者不同的術前狀態可能導致合并后文獻出現較高的異質性。盡管多數結果存在較高異質性，但是并不妨礙我們從統計的數據中發現變化趨勢。

本研究存在以下局限性:（1）我們在合并TAVR術后1、6、12個月KCCQ和EQ5D量表數據時，結果存在中度到高度的異質性。本研究在異質性原因分析時，我們因涉及數據的文獻較少，無法分析其他一些基線因素，比如:慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、腦血管事件占比，植入的瓣膜類型等等，導致異質性原因查找上的困難。（2）有些量表涉及的文獻數量不多，合并后的結果可能存在發表偏倚，且因文章數量較少，難以用統計學方法檢測。（3）本文關注的患者人群外科手術風險屬于高危，而非中低危，同時關注TAVR術后1、6、12個月3個時間節點的量表數據，并沒有做TAVR術后2、3年的數據統計，因此得出的結論有局限性。

在外科手術風險屬于高危的主動脈瓣狹窄患者中，HRQOL的均數差在TAVR或SAVR術后皆明顯提高，其中經股動脈入路TAVR亞組的HRQOL的均數差顯著上升出現較早，為術后1個月，而經非股動脈入路TAVR亞組或SAVR亞組的HRQOL的均數差上升趨勢相似，且在術后1個月未出現此趨勢。之后的研究可以進一步證實在患者自身條件允許的情況下，經股動脈入路是否是主動脈瓣狹窄患者行TAVR的首選，同時創造出一種新的HRQOL，來綜合評估行主動脈瓣狹窄患者的生活質量。