熊去氧膽酸膠囊在治療膽汁淤積性肝病中的免疫調(diào)節(jié)作用

馬振華 孫成學(xué) 郝大林

【摘 要】 目的：觀察熊去氧膽酸膠囊治療的膽汁淤積性肝病患者，肝臟生化指標(biāo)和細(xì)胞因子治療后的變化特點(diǎn)。方法：將50例膽汁淤積性肝病患者隨機(jī)分為治療組（30例）和對照組（20例），治療組患者在對照組治療基礎(chǔ)上加服熊去氧膽酸膠囊0.25g/次，每日3次，兩組患者均治療1個(gè)月。分別于治療前后檢測患者肝功能、血清腫瘤壞死因子-a（TNF-a）、白細(xì)胞介素-4（IL-4）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）和干擾素-γ（IFN-γ）。結(jié)果：兩組患者肝功能水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組患者IL-4、IL-6、TNF-a、IFN-γ水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：熊去氧膽酸膠囊治療膽汁淤積性肝病具有免疫調(diào)節(jié)的作用，效果較好。

【關(guān)鍵詞】膽汁淤積性肝病;熊去氧膽酸膠囊;肝臟生化指標(biāo);細(xì)胞因子

膽汁淤積性肝病是一組以膽汁淤積為主要表現(xiàn)的臨床常見疾病。近年來，對該病的診斷治療取得迅速進(jìn)展。熊去氧膽酸（UDCA）為親水性膽汁酸，具有利膽、細(xì)胞保護(hù)、免疫調(diào)節(jié)等作用，是目前唯一被FDA批準(zhǔn)用于膽汁淤積性肝病治療的藥物，臨床上廣泛用于治療各種肝病[1]。本研究觀察熊去氧膽酸膠囊對膽汁淤積性肝病患者細(xì)胞因子IL-4、IL-6、IFN-γ、TNF-a的影響，旨在探討其治療膽汁淤積性肝病的免疫調(diào)節(jié)方面的作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 入選病例

按照2013年《膽汁淤積性肝病診斷治療專家共識》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，共納入50例膽汁淤積患者均為2012年1月至2014年12月于本院感染肝病科門診住院患者，分為兩組，治療組30例，對照組20例。其中病毒性肝炎18例，肝硬化16例，酒精性肝病6例，原發(fā)性膽汁性肝硬化6例，藥物性肝炎4例。所有患者均具有以下特點(diǎn)：ALP>2倍正常值上限，ALT，AST，GGT有不同程度的升高，膽紅素明顯升高，以直接膽紅素升高為主，伴皮膚瘙癢，納差，乏力，腹脹等臨床表現(xiàn)，并排除肝內(nèi)占位性病變及膽總管或肝內(nèi)大的膽道梗阻。患者參加治療觀察前簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對照組常規(guī)使用多烯磷脂酰膽堿和（或）復(fù)方甘草酸苷注射液等，治療組加用口服熊去氧膽酸（德國福克大藥廠制造）15mg/kg/d，分3次服用。兩組患者均治療1個(gè)月，治療期間未服用免疫調(diào)節(jié)藥物。

1.3 觀察指標(biāo)

肝功能檢測由本院臨床生化檢驗(yàn)室采用全自動生化分析儀檢測血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GGT）、堿性磷酸酶（ALP）、直接膽紅素（DBiL）和總膽紅素（TBiL）等指標(biāo)。

細(xì)胞因子檢測采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測血IL-4、IL-6、IFN-γ和TnF-a水平。操作步驟按照ELISA檢測試劑盒

說明書進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料采用（±s）表示，用t進(jìn)行檢驗(yàn)，當(dāng)P<0.05時(shí)表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后肝功能比較見表1。

3 討論

熊去氧膽酸（UDCA）是親水性膽汁酸制劑，廣泛用于各種膽汁淤積性肝臟疾病的治療中。UDCA能促使有肝毒性的鵝脫氧膽酸等疏水性膽汁酸的排泌，減輕其對肝細(xì)胞的損害，具有保護(hù)肝細(xì)胞的作用。

IL-4是一種抗炎因子，能夠通過下調(diào)炎性介質(zhì)包括TNF-α和IL-1等，促進(jìn)體液免疫反應(yīng);IL-6是一種免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，通過參與免疫應(yīng)答過程促進(jìn)肝組織損傷及病情發(fā)展。TNF-a主要由單核巨噬細(xì)胞分泌，是機(jī)體炎癥和免疫反應(yīng)的重要介質(zhì)，參與肝內(nèi)炎性損傷過程，與肝臟炎癥活動、肝細(xì)胞的損傷呈正相關(guān)[3-4]。IFN-γ能調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫應(yīng)答，清除某些細(xì)胞內(nèi)寄生的病原體，抑制Th2亞型的增殖。

本研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用熊去氧膽酸治療后，兩組患者肝功能水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組患者IL-4、IL-6、TNF-a、IFN-γ水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。IL-4、IL-6、IFN-γ、TNF-a分別是典型的Th1型細(xì)胞因子和Th2型細(xì)胞因子的代表，他們之間的相互作用可介導(dǎo)淋巴細(xì)胞與單核巨噬細(xì)胞的不同效應(yīng)作用。Th1型細(xì)胞因子主要介導(dǎo)細(xì)胞免疫反應(yīng)、誘導(dǎo)遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)和增強(qiáng)細(xì)胞毒性作用，Th2型細(xì)胞因子則與機(jī)體的體液免疫有關(guān)，可促進(jìn)抗體產(chǎn)生，參與變態(tài)反應(yīng)性疾病等。本研究結(jié)果表明，熊去氧膽酸在膽汁淤積性肝病治療過程中，起到了抑制Th1型細(xì)胞因子水平的作用，提升Th2型細(xì)胞因子水平，表明熊去氧膽酸的應(yīng)用可降低細(xì)胞毒性作用，增強(qiáng)機(jī)體的體液免疫，緩解肝臟的炎性損傷。有研究報(bào)道[3]，在膽管炎動物模型中，UDCA主要抑制IL-2 mRNA的表達(dá)，同時(shí)也抑制IL-4 mRNA的表達(dá)，對于IFN-γ mRNA、IL-6 mRNA、IL-10 mRNA的表達(dá)沒有顯著的抑制，與本研究臨床樣本的觀察結(jié)果部分不相符，有待于進(jìn)一步擴(kuò)大樣本數(shù)及對膽汁淤積性肝病患者進(jìn)行病因分類再觀察。

綜上所述，熊去氧膽酸膠囊治療膽汁淤積性肝病具有免疫調(diào)節(jié)的作用，效果較好。

參考文獻(xiàn)

[1] 李磊，李冰，丁惠國，等.熊去氧膽酸對不同原因膽汁淤積性肝病患者鼻膽管引流術(shù)后膽汁排泌的影響[J].臨床肝膽病雜志，2016，32（03）：522-525.

[2] 周一鳴，邢開，叢林，等.大黃利膽膠囊聯(lián)合熊去氧膽酸治療肝內(nèi)膽汁淤積癥的療效評價(jià)[J].北京醫(yī)學(xué)，2015，01（03）：279-280.

[3] 張榮，宋芳麗，侯愛芳，等.生物信息肝病治療儀聯(lián)合熊去氧膽酸膠囊治療膽汁淤積型肝炎的臨床觀察[J].中國社區(qū)醫(yī)師，2016，06（05）：84-85.