玫瑰痤瘡先天免疫及周圍神經(jīng)相關(guān)致病機(jī)理研究進(jìn)展

張華雄 李吉

摘要：玫瑰痤瘡是一種常見的面部慢性炎癥型皮膚病，其臨床特征包含紅斑、丘疹、毛細(xì)血管擴(kuò)張、水腫、膿皰等癥狀，該病發(fā)病率高，致病機(jī)理復(fù)雜。目前已有大量研究證實(shí)在機(jī)體先天免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的功能紊亂及其相互作用參與了玫瑰痤瘡的發(fā)生發(fā)展。本文就參與玫瑰痤瘡發(fā)病的免疫細(xì)胞、神經(jīng)纖維傷害感受器、離子通道等對玫瑰痤瘡的病理生理進(jìn)程影響的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：玫瑰痤瘡;免疫;周圍神經(jīng);神經(jīng)纖維傷害感受器;離子通道

中圖分類號：R758.734? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.08.017

文章編號：1006-1959（2019）08-0053-05

Abstract：Rosacea is a common chronic inflammatory skin disease in the face. Its clinical features include erythema papules telangiectasia edema pustule and so on. The incidence of rosacea is high and the pathogenesis ofacnerosacea is complicated. At present， a large number of studies have confirmed that the dysfunction and interaction of innate immune system and nervous system are involved in the occurrence and development of rosacea. The effects of immune cells， nerve fiber injury receptors and ion channels on the pathophysiological process of rosacea were reviewed in this paper.

Key words：Rosacea;Immunity;Peripheral nerve;Nerve fiber injury receptor;Ion channel

玫瑰痤瘡（rosacea）是一種常見的慢性皮膚炎癥性疾病，主要特點(diǎn)是面部中心的炎癥反應(yīng)，如毛細(xì)血管擴(kuò)張、皮膚增厚、結(jié)節(jié)等[1，2]，分為紅斑血管擴(kuò)張性玫瑰痤瘡（erythematotelangiectatic rosacea，ETR），丘疹膿皰性玫瑰痤瘡（papulopustular rosacea，PPR），植物玫瑰痤瘡（phymatous rosacea，PhR）和眼玫瑰痤瘡（ocular rosacea，OR）四型[3]。盡管在幾個世紀(jì)前已有該疾病的相關(guān)描述，但目前對其病理生理機(jī)制仍然知之甚少。目前有研究提出，玫瑰痤瘡是由持續(xù)異常的先天免疫反應(yīng)引起的概念[4]，即功能失調(diào)的先天免疫系統(tǒng)和控制血管反應(yīng)的失調(diào)神經(jīng)免疫通訊網(wǎng)絡(luò)的參與是導(dǎo)致玫瑰痤瘡發(fā)病的病理生理學(xué)基礎(chǔ)[5]。皮膚具有作為屏障和身體與環(huán)境之間的感官界面的雙重功能，受到由相對稀疏的自主神經(jīng)和豐富的感覺纖維組成的周圍神經(jīng)網(wǎng)的支配[6]。Choi JE[7]等考慮先天性免疫機(jī)制和神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)涉及玫瑰痤瘡起始和延續(xù)，但神經(jīng)免疫通訊的初級誘導(dǎo)和繼發(fā)反應(yīng)的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)仍不清楚。目前，已有研究提出，各種神經(jīng)肽和相關(guān)的途徑參與玫瑰痤瘡的血管擴(kuò)張，認(rèn)為周圍神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和先天免疫交互作用，促進(jìn)了玫瑰痤瘡的發(fā)生發(fā)展[8，9]。因此，玫瑰痤瘡的臨床和組織病理學(xué)特征使其成為了解皮膚血管，神經(jīng)和免疫系統(tǒng)之間聯(lián)系的“人類疾病模型”。雖然免疫系統(tǒng)中大多數(shù)細(xì)胞都參與了玫瑰痤瘡的發(fā)生，但是在很多研究中通過免疫組化和形態(tài)測定等方法分析表明[5，10，11]：在玫瑰痤瘡中主要活化的細(xì)胞是CD4+ Th1/Th17細(xì)胞，中性粒細(xì)胞、樹突細(xì)胞和肥大細(xì)胞（mast cells，MCs）。現(xiàn)就以上幾種免疫細(xì)胞在玫瑰痤瘡致病中的機(jī)理以及玫瑰痤瘡中周圍神經(jīng)與免疫系統(tǒng)相互作用的關(guān)系研究做綜述如下。

1免疫細(xì)胞在玫瑰痤瘡致病中的機(jī)理

1.1 MCs? MCs在玫瑰痤瘡發(fā)病中起著重要的作用，在玫瑰痤瘡患者皮膚內(nèi)MCs有著較高表達(dá)，同時，MCs也是導(dǎo)致玫瑰痤瘡發(fā)病的LL-37的主要來源之一[10]。正常皮膚內(nèi)Cathelicidin抗菌肽含量極少，但是在感染或皮膚屏障破壞時，Cathelicidin抗菌肽被強(qiáng)烈誘導(dǎo)形成，并被水解為有活性的抗菌肽LL-37[12]，進(jìn)一步LL-37可通過PLC/PKC/calcium/calcineurin/NFAT，PI3K/Akt和MAPKs等信號通路來激活Mas相關(guān)基因X2（MrgX2）誘導(dǎo)IL-8釋放以引起MCs脫顆粒，釋放KLK5和IL-6等細(xì)胞炎癥因子。KLK5可繼續(xù)通過水解Cathelicidin抗菌肽前體hCAP18在皮膚中的酶加工，產(chǎn)生LL-37，LL-37還能通過激活MrgX2，由Gi/o蛋白信號通路誘導(dǎo)肥大細(xì)胞中TRPV4+表達(dá)，通過TRPV4+離子通道，提高M(jìn)Cs細(xì)胞質(zhì)中Ca2+的濃度，誘導(dǎo)MCs脫顆粒[13-15]。也有研究表明，紫外線（UVB）的過度照射可以激活角質(zhì)細(xì)胞中的TRPV4+，增加TRPV4+在角質(zhì)形成細(xì)胞中的表達(dá)，引起角質(zhì)細(xì)胞Ca2+內(nèi)流增加，誘導(dǎo)角質(zhì)細(xì)胞分泌內(nèi)皮素-1（ET-1），通過ET（A）-R來促使MCs脫顆粒[13，16]。通過以上機(jī)制，可以刺激MCs連續(xù)釋放組胺，類胰蛋白酶和其他介質(zhì)介導(dǎo)其炎癥[17，18]，以及發(fā)癢或燒灼感，還能引起血管舒張和血管新生[10]。同時釋放腫瘤壞死因子-α（tumor necrosisfactor-α，TNF-α），CCL2，CCL5，CXCL9，CXCL10，CXCL8等炎癥因子及趨化因子募集樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、輔助T細(xì)胞以放大炎癥反應(yīng)，促使玫瑰痤瘡病情發(fā)生發(fā)展[10]。