擺藥機藥盒中阿卡波糖的穩定性分析

戴文鑫 梁健成

1977年，德國拜耳公司的Schmidt 研究員發現了α-糖苷酶—阿卡波糖（Bayg5421）與α-淀粉酶抑制劑—BAYe4609[1]。隨后，相關報道證實阿卡波糖可降低餐后血糖，改善餐后高胰島素血癥、高三酰甘油血癥，并且首次報道該藥物具有腹脹、肛門排氣增多、腹瀉等輕微不良反應，而高碳水化合物飲食可增加該不良反應發生[2-3]。阿卡波糖主要通過抑制小腸壁細胞刷狀緣的α-糖苷酶活性，延緩腸道內寡糖、雙糖或多糖（抑制蔗糖酶、麥芽糖酶、糊精酶和葡萄糖淀粉酶）的降解，從而延緩葡萄糖和果糖吸收，以達到降低餐后血糖的效果[4]。

隨著藥房信息化、自動化發展，越來越多的住院藥房的單劑量口服擺藥也由原來的手工擺藥變為擺藥機自動分包。擺藥機的引入顯著提高了住院藥房口服藥的擺藥效率和準確率，同時原來即拆即擺即服，24 h 內即可把拆零藥物消耗掉的擺藥模式也演變成現在由擺藥機提前將藥品拆零進行單劑量分包裝的擺藥模式。但擺藥機中的藥品儲存盒并不是一個完全密閉環境，對于一些儲藏條件要求較高的藥物會產生一定影響。在保持相同室內溫度和濕度環境下，本研究就擺藥機藥盒中拆零的進口和國產阿卡波糖片在不同存儲時間下外觀性狀進行比較，并采用高效液相色譜法（HPLC）測定其含量，計算百分標示量，以評價擺藥機藥盒中的進口和國產阿卡 波糖的穩定性。

1 儀器與試劑

1.1 儀器

BP211D 單盤分析天平（SARTORIUS）；高效液相色譜儀系統（LC-10ATvp 泵，SPD-10Avp 紫外檢測器，CTO-10ASvp 柱溫箱，LC-solution 色譜工作站）。

1.2 試劑與試藥

國產阿卡波糖（杭州中美華東制藥有限公司，批號：1708106），進口阿卡波糖（拜耳醫藥保健有限公司，批號：BJ41467），阿卡波糖標準品（中國食品藥品檢定研究院，含量：96.6%），磷酸氫二鈉（分析純，天津市大茂化學試劑廠），磷酸二氫鈉（分析純，廣東省臺山市粵僑試劑塑料有限公司），乙腈（色譜純，賽默飛世爾科技有限公司），純化水（自制）。

2 方法與結果

2.1 性狀比較

在室溫25 ℃和相對濕度60%環境下，將進口和國產阿卡波糖拆零放于同一擺藥機相同藥盒中，并將藥盒放入擺藥機，分別保存1 d、3 d、6 d、8 d、10 d、15 d，與密封包裝現拆零的阿卡波糖的外觀性狀進行比較。拆零儲存于擺藥機藥盒中的進口和國產阿卡波糖隨著儲存時間增加均由原來的白色變成了灰黃色。

2.2 色譜條件

優利特C18柱（4.6 mm×250 mm）；流動相：磷酸鹽緩沖液（取磷酸二氫鉀600 mg、無水磷酸氫二鈉279 mg，加水溶解并稀釋至1000 ml）∶乙睛=93∶7；流速：1.5 ml/min；檢測波長：210 nm；柱溫：30 ℃；進樣量：20 μl[5]。在上述色譜條件下測定，見圖1。

2.3 線性關系考察

精密稱取阿卡波糖對照品0.3726 g，加適量水置于25 ml 容量瓶中溶解，加水定容至刻度制成每毫升1.4396 mg 的標準品儲備液；分別精密量取0.5、1.0、1.5、2.0、2.5 ml，置于10 ml 容量瓶中，加流動相定容至刻度，搖勻。精密吸取20 μl 注入液相色譜儀，記錄峰面積。阿卡波糖在0.072～0.36 mg/ml 范圍內，色譜峰面積（A）與濃度（C）呈良好的線性關系，回歸方程：y=2398 684.2713x+7619.6353，（R2= 0.9996）。

2.4 精密度試驗

取上述對照品溶液重復進樣5 次，每次20 μl，阿卡波糖所得峰面積的相對標準偏差（RSD）為0.57%。

2.5 重復性試驗

精密稱取同一批樣品5 份，按上述色譜條件來測定其峰面積，阿卡波糖RSD=0.70%。

2.6 穩定性試驗

取同一批樣品的供試品溶液，在室溫下放置2、4、6、12、24 h 后測定，峰面積的RSD 為1.2%（n=5），說明供試品溶液至少在24 h 內穩定。

2.7 回收率試驗

精密稱取相當于阿卡波糖約40、50、60 mg 的新拆零樣品粉末（各3 份），置于200 ml 量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續濾液，每次20 μl 注入HPLC 儀。測得平均回收率99.46%，RSD= 0.87%。

2.8 百分標示量測定

在室溫25 ℃和相對濕度60%環境下，將進口和國產阿卡波糖各3 批若干拆零放于同一擺藥機藥盒中，并將藥盒放入擺藥機，分別保存1 d、3 d、6 d、8 d、10 d、15 d，按時間各取3 批，每批10 片樣品，精密稱定，研細，精密稱取適量（約相當于阿卡波糖50 mg），置于200 ml 量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續濾液，照2.2 項下色譜條件，每次20 μl 注入HPLC。見表1。

2.9 加速實驗

將進口和國產阿卡波糖拆零后立即通過擺藥機分包，每包10 片，在（30±2）℃、相對濕度為（75±5）%條件下放置在室內，進行加速實驗。分別在1、2、3 d 各取3 包樣品，按2.8 方法檢測百分標識量。見表2。

3 討論

阿卡波糖百分標示量測定實驗中，藥盒中的國產阿卡波糖片的百分標示量在第10 天已降低至89.46%，低于藥品有效期百分標示量的要求；而進口的阿卡波糖片的百分標示量也于第15 天降至90.70%，雖然還未低于效期要求，但可預見的是，很快將降低到效期要求以下。兩種阿卡波糖的光澤度均明顯降低，外觀顏色由白色變為暗黃色。由此可見，機擺藥盒的儲存條件無法保證阿卡波糖的長期存放。

對于擺藥機分包好的藥品，通常會在24 h 內使用完畢。若患者忘記服用，在病房等普通保存環境下，分包好的藥品若對環境影響較敏感，則易見光分解、發生氧化等變化，數天后繼續使用會藥效導致降低甚至失效，影響治療[5]。

圖1 阿卡波糖高效液相色譜圖

藥品包裝是保證藥品質量的重要因素，離開藥品包裝就失去了其原本最適合的儲存環境，對藥物的質量維護是相當不利的。拆除原包裝后的藥物，儲存環境發生了很大變化，不可能再是一個密閉、密封、干燥的儲存環境，不能達到說明書要求的存儲條件。因此容易發生各類物理化學變化，使藥品發生變色、變質、吸潮、分解等，而且這些環境因素的影響是相互促進、共同作用的[6]。藥品原包裝拆除后，由于儲存條件的改變，藥品各方面質量指標受到不同程度影響，因此不可能達到原包裝規定的有效期[7]。剝離原包裝加入機擺藥盒的藥物亦是如此[8]，會出現以下質量問題：1）藥品外觀性狀的改變；2）藥品水分超標，尤其是易潮解藥品；3）藥品藥物含量降低，尤其是見光易分解、易被氧化分解藥物；4）微生物污染，甚至引起藥品變質；5）不良反應增加。上述情況均會導致藥品有效期發生改變，藥效降低或失效[9]，甚至導致毒性增加。阿卡波糖是一種對溫度敏感、易堿解、易被氧化分解的藥物[10]。機擺藥盒內的空間并非密閉空間，與外界存在著空氣交換[11]。已經加入到機擺藥盒中的藥物，若不能在短時間內消耗完，在機擺藥盒里儲存較長時間，會使藥物污染變質。而由于國產的阿卡波糖儲存條件要求高于進口產品，其穩定性也略低于進口產品，實驗結果中也體現了這一點，所以在機擺藥盒中保持藥效的時間也短于進口產品，因此需引起高度關注。為了保證擺藥機所分包藥品的質量，需嚴格控制擺藥機所處環境的溫度、濕度，相對濕度應控制在45%～65%，并做好日常記錄維護[12-13]。將擺藥機安裝于獨立的帶空調的房間，并定期更換擺藥機以及機擺藥盒內的干燥劑，確保藥品質量[14]。其次，日常工作中要根據擺藥機統計的每日消耗量，做好藥品的拆零計劃，縮短拆零藥品的流通周期，以3～5 d 為宜，保證藥品質量[15]。對于一些易被氧化分解的藥物應特別注意減少單次加藥數量，增加加藥次數，杜絕其在機擺藥盒內的長期存放。本研究選擇了拆零后易變色的阿卡波糖進行檢測，然而，拆零后穩定性受極大影響的藥物有多種，如丙戊酸鈉、阿莫西林克拉維酸鉀、門冬氨酸鉀鎂等。隨著擺藥機逐漸應用于各大醫院，藥品生產廠家應根據自身產品模擬相關環境做出對應的穩定性測試，為各醫院的拆零藥品質量提供數據支持。

表1 不同存儲時間下樣品的百分含量結果

表2 樣品加速實驗的百分含量結果