清肝降脂方聯(lián)合異甘草酸鎂治療非酒精性脂肪肝臨床觀察

薛建華，吳香香，傅益飛,杜秀萍，潘黎清，龔亞華，陳建杰，3，成揚(yáng)，3*

(1.上海市浦東新區(qū)傳染病醫(yī)院，上海 201299；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院， 上海 200437；3.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海 201203)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，是在排除飲酒或其他有明確依據(jù)的原因造成肝損害情況下的一種慢性肝病，其病變的主要部位在肝小葉，通常以肝組織細(xì)胞發(fā)生彌漫性的脂肪變性以及以脂肪存積為主要病理學(xué)特點(diǎn)的病理綜合征。目前本病的患病率逐年升高，而且起病的年齡呈現(xiàn)著低齡化趨勢(shì)。一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查表明，我國(guó)的一般人群中，通過(guò)超聲檢查診斷發(fā)現(xiàn)脂肪肝的比率在10%～16%，而對(duì)于肥胖患者，其超聲檢查脂肪肝的檢出率逾38%[1]。隨著生活水平的提高，NAFLD已然成為了發(fā)達(dá)地區(qū)或國(guó)家常見(jiàn)的慢性肝臟疾病之一。但對(duì)于本病的治療，仍尚無(wú)切實(shí)有效的藥物。當(dāng)前臨床治療本病，主要采用去除病因、針對(duì)原發(fā)病進(jìn)行控制、改善膳食結(jié)構(gòu)、提高運(yùn)動(dòng)量、適當(dāng)選用治療的藥物等手段[2]，但目前所取得總體療效不夠理想，而且隨著長(zhǎng)期用藥，通常容易出現(xiàn)比較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，值得關(guān)注的是，在本病的發(fā)展歷程中，時(shí)常伴隨著一些較為嚴(yán)重的并發(fā)癥[3]。因此，尋求一種治療NAFLD的有效方法及藥物，變得極為重要。筆者在臨床上采用清肝降脂方聯(lián)合異甘草酸鎂治療非酒精性脂肪性肝病患者，取得了良好的療效，現(xiàn)匯報(bào)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇上海市浦東新區(qū)傳染病醫(yī)院2015年1月—2018年6月住院的非酒精性脂肪肝患者100例，隨機(jī)分為治療組50例和對(duì)照組50例。治療組中男33例，女17例；年齡28～58(43.42±5.09)歲。對(duì)照組男30例，女20例；年齡25～59(42.37±5.12)歲。兩組患者在性別比、年齡等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合2010年由中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組修定的《中國(guó)非酒精性脂肪性肝病診療指南》的標(biāo)準(zhǔn);無(wú)飲酒史且每周的酒精攝入量需小于40 g。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

嚴(yán)重心、肺、腦、腎臟等疾病；合并感染病毒性肝炎、藥物性肝損害、Wilson病、自身免疫性肝炎等其他肝臟疾病；嚴(yán)重的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病；妊娠婦女或處于哺乳期的婦女。

1.4 治療方法

治療組采用異甘草酸鎂注射液(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051942)200 mg，每日1次加入補(bǔ)液中經(jīng)靜脈滴注，同時(shí)服用清肝降脂方。組方：炒白術(shù)、荷葉、決明子、菊花各10 g， 蒼術(shù)、蒲黃、五味子各6 g，采用華潤(rùn)三九醫(yī)藥股份有限公司的配方顆粒,每日給予上述顆粒配方1劑，早、晚2次服用，服用方法需在兩餐后1 h，分2次開(kāi)水沖服。聯(lián)合治療4周后，停用異甘草酸鎂注射液，維持中藥治療。

對(duì)照組采用異甘草酸鎂注射液，用法用量與治療組相同。兩組的總療程均為24周。兩組在相關(guān)的治療基礎(chǔ)上，均給予飲食控制、運(yùn)動(dòng)處方及相應(yīng)的體質(zhì)量控制等。

1.5 觀察指標(biāo)

1)血生化指標(biāo)采用C2000全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)。2)中醫(yī)證候積分，積分采用乏力、納差、惡心、腹脹、嘔吐、肝脾腫大和蜘蛛痣、肝掌進(jìn)行采集。以臨床癥狀嚴(yán)重程度，從0～3分評(píng)分。0分：無(wú)癥狀；1分：輕度，稍加注意感到有癥狀；2分：中度，自覺(jué)有癥狀但不影響工作；3分：重度，明顯影響生活和工作。3)進(jìn)常規(guī)行B超檢查。

1.6 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》所定標(biāo)準(zhǔn)擬定[4]。基本治愈：肝功能及血脂(TG、TC)結(jié)果正常，肝臟超聲診斷結(jié)果復(fù)常，臨床癥狀基本消失;顯效：肝功能及血脂(TG、TC)結(jié)果改善50%，肝臟超聲診斷結(jié)果顯著改善，臨床癥狀有顯著改善;有效：肝功能及血脂(TG、TC)結(jié)果有所改善，肝臟超聲診斷結(jié)果有所好轉(zhuǎn)，臨床癥狀有所減輕;無(wú)效：肝功能及血脂(TG、TC)結(jié)果無(wú)改善，肝臟超聲診斷結(jié)果無(wú)改善，臨床癥狀改善不明顯。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 肝功能及血脂的改善情況

兩組患者在治療后的ALT、AST、TC和TG水平較治療前均有改善，治療組在治療后與對(duì)照組治療后的ALT、AST、TC和TG水平比較，治療組顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)；提示治療組對(duì)患者肝功能及血脂的改善情況顯著優(yōu)于對(duì)照組，結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療后肝功能及血脂的改善情況

注：與對(duì)照組治療后比較，#P<0.01。

2.2 中醫(yī)證候積分情況

兩組患者在治療后中醫(yī)證候積分比較，治療組顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)；提示治療組能有效改善患者的中醫(yī)癥狀，結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 兩組患者中醫(yī)證候積分比較

注:與本組治療前比較,△P<0.01;與對(duì)照組治療后比較,#P<0.01。

2.3 臨床療效情況

治療組有效率(92.0%)優(yōu)于對(duì)照組(84.0%)(P<0.05)，提示治療組優(yōu)于對(duì)照組，結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 兩組臨床療效比較

注：與對(duì)照組比較，#P<0.05。

3 討論

NAFLD是一種代謝應(yīng)激性肝損害，其發(fā)病機(jī)制與IR及遺傳易感性有關(guān)[5-8]。本病可分為脂肪性肝炎(NASH)、單純性脂肪肝(SFL)及相應(yīng)的肝硬變。NAFLD可以間接或直接通過(guò)加速其他相關(guān)肝病的進(jìn)展，誘發(fā)肝功能衰竭以相關(guān)的肝細(xì)胞癌，本病同時(shí)還與Ⅱ型糖尿病及動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病相關(guān)[9-10]。本病的發(fā)病機(jī)制仍未研究透徹，目前“二次打擊學(xué)說(shuō)”多受全球醫(yī)學(xué)界的認(rèn)同。該學(xué)說(shuō)的觀點(diǎn)是，IR改變了胰島素信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，破壞了脂肪代謝的失衡，導(dǎo)致了肝臟內(nèi)在脂肪的存積，這一點(diǎn)是脂肪肝的重要的啟動(dòng)因素之一，從而作為非酒精性脂肪性肝病發(fā)病過(guò)程中的首次打擊；而二次打擊，是指在肝臟脂肪沉積的基礎(chǔ)上，進(jìn)而產(chǎn)生了脂質(zhì)過(guò)氧化(LP)和氧化應(yīng)激，從而造成了二次打擊，這也是最終導(dǎo)致非酒精性脂肪性肝病的關(guān)鍵所在。這其中代謝性、內(nèi)分泌性、營(yíng)養(yǎng)性、藥物性以及經(jīng)受外科手術(shù)后等因素，均是本病發(fā)病的危險(xiǎn)因素。其中最主要的危險(xiǎn)因素是高齡(高于40～50歲)、糖尿病、高脂血癥以及重度肥胖，同時(shí)這些因素之間，存在著相互影響，相互促進(jìn)的關(guān)系，從而導(dǎo)致了肝脂質(zhì)代謝的異常、肝脂質(zhì)過(guò)氧化增加、反應(yīng)性氧體系生成增加、肝星狀細(xì)胞活化以及相應(yīng)的細(xì)胞因子發(fā)生異常等。當(dāng)前，在臨床治療上，仍缺少較為確切有效的治療脂肪肝的藥物[11-13]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為本病病因主要是飲食所傷、勞逸失調(diào)、情志內(nèi)傷、稟賦及體質(zhì)偏頗、它病失治等，脾、肝、腎三臟失司是較為關(guān)鍵的病機(jī)，尤其以肝之疏泄失司，脾失健運(yùn)，內(nèi)蘊(yùn)濕熱，郁結(jié)痰濁，導(dǎo)致肝之脈絡(luò)阻遏。徐亮等研究表明,本病主要分為肝郁脾虛證(32.3%)、痰濕內(nèi)阻證(23.9%)、痰瘀互結(jié)證(7.1%)、肝腎陰虛證(7.3%)及濕熱內(nèi)蘊(yùn)證(29.4%)[14]，其中以肝郁脾虛證最多見(jiàn)，其次為濕熱內(nèi)蘊(yùn)證。因此脾失健運(yùn)所以導(dǎo)致痰濁內(nèi)蘊(yùn)為最重要的病因，而脂肪肝也是其主要的病理產(chǎn)物,治療應(yīng)以健脾化痰、調(diào)理肝腎功能為首要。

研究表明，中醫(yī)藥治療NAFLD取得了較快的進(jìn)展，相應(yīng)的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)也證實(shí)中藥可以改善胰島素抵抗、糾正脂質(zhì)代謝紊亂、緩解氧應(yīng)激與脂質(zhì)過(guò)氧化、增加NAFLD的逆轉(zhuǎn)可能等，因此中醫(yī)藥治療本病有十分廣闊的前景[15]。

在臨床上應(yīng)用清肝降脂方聯(lián)合異甘草酸鎂診治療NAFLD取得了良好的臨床療效。異甘草酸鎂是通過(guò)肝損傷的預(yù)防，進(jìn)而阻止肝臟轉(zhuǎn)移酶的升高，抑制細(xì)胞的變性來(lái)發(fā)揮作用[16]。清肝降脂方的主要成分有炒白術(shù)、荷葉、決明子、菊花、蒼術(shù)、蒲黃、五味子，方中蒼術(shù)、白術(shù)功效能燥濕健脾、散寒祛風(fēng)，而脾氣健則司其分清泌濁之職，化水濕為津液，以絕濁脂代謝之源；荷葉功用擅于清利暑濕、利于清陽(yáng)升發(fā)，配以白菊花、炒決明子清肝泄火，平抑肝陽(yáng)又滋養(yǎng)腎陰；決明子具有調(diào)節(jié)脂肪代謝的功能、同時(shí)可以改善肝細(xì)胞功能以及抗脂質(zhì)氧化的作用；蒲黃祛瘀行血導(dǎo)瘀熱；五味子擅生津益氣、固澀收斂[17]。諸藥合用，共奏清熱利濕、化痰活血之功效，切合本病“濕熱”“痰瘀”的病機(jī)特點(diǎn)。本臨床研究結(jié)果表明,清肝降脂方聯(lián)合異甘草酸鎂治療NAFLD效果顯著，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。