中藥熏洗方對(duì)奧沙利鉑周圍神經(jīng)毒性減毒作用的臨床研究

覃雙來，胡作為

(武漢市第一醫(yī)院，湖北 武漢 430022)

胃腸道惡性腫瘤是臨床上常見的惡性腫瘤，以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)的FOLFOX方案已被確立為胃腸道惡性腫瘤聯(lián)合化療的標(biāo)準(zhǔn)方案[1]。但奧沙利鉑的毒副反應(yīng)，在一定程度上限制了其在臨床上的應(yīng)用，其中最常見的是周圍神經(jīng)毒性[2]，表現(xiàn)為周圍神經(jīng)感覺麻痹或缺損，出現(xiàn)肢端麻木、肢體末梢燒灼樣或針刺樣感覺異常，甚至感覺共濟(jì)失調(diào)及功能障礙等，嚴(yán)重者可以導(dǎo)致肌肉萎縮、肢體不用、腱反射消失，影響患者的生活質(zhì)量[3]，并可能造成減量或停藥而影響療效。如何減輕奧沙利鉑的周圍神經(jīng)毒性已經(jīng)引起腫瘤研究者的廣泛關(guān)注。本研究認(rèn)為奧沙利鉑所致周圍神經(jīng)毒性屬于中醫(yī)學(xué)“痹證”的氣虛血瘀、寒凝經(jīng)脈的范疇。其發(fā)病機(jī)理主要是正氣虧虛，臟腑功能失調(diào)，邪毒乘虛而入，致使血行不暢，脈絡(luò)瘀滯，經(jīng)絡(luò)閉阻，氣血不能達(dá)于四末，肌肉筋脈失于濡養(yǎng)，故臨床表現(xiàn)為手足疼痛、麻木或(和)感覺異常、遲鈍。因此，奧沙利鉑周圍神經(jīng)毒性減毒的治療原則應(yīng)為益氣活血、溫經(jīng)通絡(luò)，并應(yīng)用中藥熏洗方治療。

1 資料與方法

1.1 病例來源

全部病例均來自武漢市第一醫(yī)院2011年3月—2012年1月腫瘤科住院患者。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的胃癌、結(jié)直腸癌患者；且為確診后的初治患者，且適合應(yīng)用含奧沙利鉑的FOLFOX改良方案化療，無化療禁忌；年齡20～70歲；卡氏評(píng)分KPS(Karnofsky)≥60分；預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；心、肝、腎、骨髓功能均基本正常；神經(jīng)系統(tǒng)檢查無陽(yáng)性體征；四肢皮膚完好；無不能控制的系統(tǒng)性疾病；患者對(duì)本研究簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)者；對(duì)本藥物過敏者；正在或已接受過放化療或(和)其他抗腫瘤治療的非初次治療者；原有神經(jīng)系統(tǒng)疾病或(和)因?yàn)槟X轉(zhuǎn)移而出現(xiàn)神經(jīng)壓迫癥狀者；原有運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)疾病或(和)因?yàn)橹w轉(zhuǎn)移而出現(xiàn)肢體壓迫癥狀者；酒精中毒、重金屬中毒、HIV感染及其他系統(tǒng)性(炎癥性、代謝性、缺血性及腫瘤副綜合征等)疾病致使神經(jīng)系統(tǒng)病變者；電解質(zhì)紊亂如高鎂或(和)高鈣血癥者；可能引起末梢感覺異常的重度糖尿病者；高血壓控制不理想或(和)有腦血管病變者；存在手足皮膚病變者；正在使用洋地黃或(和)噻嗪類利尿藥者；認(rèn)知能力喪失或(和)精神障礙患者；不愿接受該治療，依從性差者。

1.4 一般資料

全部病例共80例,采用隨機(jī)數(shù)表法分為兩組，治療組(中藥熏洗配合化療)40例和對(duì)照組(單純化療)40例。共75例完成全部研究?jī)?nèi)容,脫落5例,其中治療組3例(1例完成第一周期化療后前往外院就診,1例進(jìn)行第一周期化療出現(xiàn)IV度骨髓抑制后更換治療方案,1例因中藥熏洗后出現(xiàn)過敏性皮疹而退出);對(duì)照組2例(1例行第一周期化療后出現(xiàn)Ⅲ度肝功能異常，1例行第一周期化療后出現(xiàn)頑固性腹瀉)未進(jìn)行第二周期化療。此5例患者未能完成本次研究，未納入療效統(tǒng)計(jì),最后納入治療組37例，對(duì)照組38例。具體情況見表1。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

注:兩組性別及腫瘤類型進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，P>0.05；兩組年齡及卡氏評(píng)分進(jìn)行t檢驗(yàn)，P>0.05。

1.5 治療方法

全部病例均接受含有奧沙利鉑的FOLFOX改良方案化療：L-OHP 130 mg/m2,靜脈滴注,d1；5-Fu 500 mg/m2，靜脈滴注,d1～d5；CF 200 mg/m2，靜脈滴注,d1～d5。每3周重復(fù)。對(duì)照組接受單純化療，治療組接受化療并使用中藥熏洗方熏蒸/浸泡四肢。組方：黃芪15 g，桂枝5 g，赤芍8 g，白芍8 g，紅花5 g，海風(fēng)藤15 g，川烏5 g，附子10 g，全蝎5 g，地龍8 g，土鱉蟲5 g和水蛭5 g。每劑藥加水6 000 mL，煎取藥液3 000～4 000 mL，倒入木桶內(nèi)。患者取坐位，暴露手足，利用藥液蒸汽熏蒸片刻，待藥液溫度降至可以耐受時(shí)(40 ℃左右)，將手足放入藥液內(nèi)浸泡。每次熏蒸15 min，浸泡30 min，每日1次。治療組自化療前1天開始接受中藥熏洗,每日1次，連用8天。21天為1個(gè)觀察周期，第一個(gè)周期和第二周期完成后，將對(duì)照組中出現(xiàn)周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)的患者在其第三周期和第四周期化療期間給予中藥熏洗治療，方法同上。

1.6 觀察指標(biāo)與方法

周圍神經(jīng)毒性觀察周期及評(píng)價(jià)依據(jù)：以21天為1個(gè)觀察周期，每周期結(jié)束時(shí)詳細(xì)詢問并記錄患者出現(xiàn)的肢體異常感覺及功能變化，以患者發(fā)生的最重的周圍神經(jīng)毒性癥狀作為評(píng)價(jià)依據(jù)。

1.6.1 第一周期和第二周期觀察指標(biāo)與方法

化療中出現(xiàn)的急性及慢性周圍神經(jīng)毒性按WHO抗癌藥物毒副反應(yīng)神經(jīng)毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[4]評(píng)定。0級(jí):正常；Ⅰ級(jí):感覺異常或(和)腱反射減弱；Ⅱ級(jí):嚴(yán)重感覺異常或(和)輕度無力；Ⅲ級(jí):不能耐受的感覺異常或(和)顯著運(yùn)動(dòng)障礙；Ⅳ級(jí):癱瘓。連續(xù)觀察2個(gè)周期,第二周期觀察結(jié)束后，評(píng)價(jià)兩組周圍神經(jīng)毒性的發(fā)生情況。

其他毒副反應(yīng)監(jiān)測(cè)：每周復(fù)查血常規(guī),每周期治療前與治療后各檢查一次肝腎功能及心電圖。觀察血象、肝腎功能、心電圖指標(biāo)，消化道反應(yīng)(包括口腔炎、惡心嘔吐、腹瀉)。記錄每次檢查的結(jié)果，以患者出現(xiàn)的最異常的檢測(cè)值和最重的癥狀作為評(píng)價(jià)依據(jù)。

腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)：第一周期治療前與第二周期治療后測(cè)定腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原CEA、糖類抗原CA724水平。

1.6.2 第三周期和第四周期觀察指標(biāo)與方法

治愈:中藥熏洗治療后周圍神經(jīng)毒性級(jí)別下降為0級(jí)；顯效:中藥熏洗治療后較治療前周圍神經(jīng)毒性級(jí)別下降一級(jí)或一級(jí)以上，但未降為0級(jí)；無效:中藥熏洗治療后較治療前周圍神經(jīng)毒性級(jí)別未下降或級(jí)別上升。連續(xù)觀察2個(gè)周期,第四周期觀察結(jié)束后，評(píng)價(jià)其周圍神經(jīng)毒性在治療前后的變化情況。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

研究過程中均未見急性周圍神經(jīng)毒性出現(xiàn)。

2.1 第一周期和第二周期結(jié)果比較

2.1.1 周圍神經(jīng)毒性

經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，兩組在周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率具有非常顯著性差異(P<0.01)，治療組均顯著低于對(duì)照組。結(jié)果見表2。

表2 兩組周圍神經(jīng)毒性發(fā)生情況比較

注:與對(duì)照組比較，*P<0.01。

2.1.2 其他毒副反應(yīng)

兩組其他毒副反應(yīng)發(fā)生情況采用秩和檢驗(yàn)分析,比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果見表3。

表3 兩組其他毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較

注：兩組其他毒副反應(yīng)發(fā)生情況經(jīng)秩和檢驗(yàn)，P>0.05。

2.1.3 腫瘤標(biāo)志物

兩組治療前CEA、CA724水平經(jīng)t檢驗(yàn)無顯著性差異(P>0.05)，具有可比性。兩組治療后CEA、CA724水平經(jīng)t檢驗(yàn),差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果見表4。

表4 兩組CEA、CA724治療前后變化情況比較

2.2 第三周期和第四周期結(jié)果比較

第一周期和第二周期完成后，對(duì)照組中29例出現(xiàn)了周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)，其中出現(xiàn)Ⅰ級(jí)毒性反應(yīng)的患者有1例拒絕參加，出現(xiàn)Ⅱ級(jí)毒性反應(yīng)的患者有1例在接受中藥熏洗后出現(xiàn)過敏性皮疹而退出，可評(píng)價(jià)患者27例。第四周期觀察結(jié)束后評(píng)價(jià)療效,其中治愈15例，顯效7例，5例無明顯癥狀改善,總有效率為81.48%。接受中藥熏洗治療前與治療后周圍神經(jīng)毒性嚴(yán)重程度采用秩和檢驗(yàn)分析，具有非常顯著性差異(P<0.01)，治療后毒性反應(yīng)明顯改善。見表5～6。

表5 對(duì)照組中27名患者接受中藥熏洗治療前后的毒性評(píng)價(jià)比較

注：接受中藥熏洗治療前與治療后周圍神經(jīng)毒性嚴(yán)重程度秩和檢驗(yàn)，P<0.01。

表6 對(duì)照組中27名患者接受中藥熏洗治療后減毒療效評(píng)價(jià)

2.3 安全性分析

本研究全部病例共80例，第一周期和第二周期共75例完成全部研究?jī)?nèi)容,脫落5 例：其中治療組3例，對(duì)照組2例。第三周期和第四周期共27例完成全部研究?jī)?nèi)容。本研究共有2例出現(xiàn)明顯的皮膚過敏反應(yīng)，這2例患者停藥后癥狀自行緩解。研究中未見患者皮膚出現(xiàn)破潰。

3 討論

胃腸道惡性腫瘤是臨床常見的腫瘤，含有奧沙利鉑的FOLFOX方案廣泛用于一線化療，但奧沙利鉑所致的周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率高，影響患者的生活質(zhì)量，甚至致使部分患者不能耐受化療[5]。奧沙利鉑在臨床上被廣泛應(yīng)用的同時(shí)，也給醫(yī)護(hù)人員帶來了新的難題，其主要?jiǎng)┝肯拗菩远拘浴車窠?jīng)毒性的發(fā)生率高，影響患者的生活質(zhì)量，并可能造成減量或停藥而影響療效[6-7]。針對(duì)奧沙利鉑導(dǎo)致周圍神經(jīng)毒性的可能機(jī)制，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)經(jīng)過基礎(chǔ)及臨床研究，采用甲基鈷胺素、抗癲癇類藥物、鈉通道阻滯劑、神經(jīng)調(diào)節(jié)營(yíng)養(yǎng)劑、谷氨酰胺、阿米福汀，抗氧化劑等藥物，用于周圍神經(jīng)毒性的預(yù)防和治療。雖然這些藥物對(duì)奧沙利鉑周圍神經(jīng)毒性的癥狀有所改善，但療效并不理想，未被廣泛認(rèn)同。目前奧沙利鉑周圍神經(jīng)毒性的致病機(jī)制尚不明確[8],現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚缺乏明確的防治手段，這些藥物能否有效防治奧沙利鉑周圍神經(jīng)毒性仍在進(jìn)一步的研究中。

奧沙利鉑所致周圍神經(jīng)毒性屬于中醫(yī)學(xué)“痹證”中氣虛血瘀、寒凝經(jīng)脈的范疇[9]。其發(fā)病機(jī)理主要是正氣虧虛，臟腑功能失調(diào)，邪毒乘虛而入，致使血行不暢，脈絡(luò)瘀滯，經(jīng)絡(luò)閉阻，氣血不能達(dá)于四末，肌肉筋脈失于濡養(yǎng)[10]。因此，確定奧沙利鉑周圍神經(jīng)毒性減毒的中醫(yī)治療原則為益氣活血、溫經(jīng)通絡(luò)，并應(yīng)用中藥熏洗方治療。方中重用黃芪，大補(bǔ)元?dú)猓箽馔鷦t血行，瘀消而不傷正；桂枝溫經(jīng)散寒，活血通脈；白芍養(yǎng)血和血，化瘀不傷血，且有益陰斂營(yíng)之妙，與桂枝相合，調(diào)和營(yíng)衛(wèi)；赤芍活血散瘀止痛，赤白芍一補(bǔ)一瀉，一收一散，除血痹，破堅(jiān)積；紅花活血通經(jīng)、散瘀止痛；海風(fēng)藤祛風(fēng)濕，通絡(luò)止痛；川烏祛風(fēng)除濕，溫經(jīng)止痛；附子辛熱燥烈,氣雄性悍，走而不守，通行十二經(jīng)脈，溫經(jīng)通絡(luò)，散寒止痛；地龍長(zhǎng)于行散走竄，通行經(jīng)絡(luò)而止痛；全蝎通絡(luò)止痛；土鱉蟲、水蛭破血逐瘀。本方由黃芪桂枝五物湯合補(bǔ)陽(yáng)還五湯化裁而來。黃芪桂枝五物湯出自《金匱要略》，“血痹陰陽(yáng)俱微，寸口關(guān)上微，外證身體不仁，如風(fēng)痹狀，黃芪桂枝五物湯主之”。由黃芪、桂枝、白芍、生姜、大棗組成，功效調(diào)養(yǎng)榮衛(wèi)，祛風(fēng)散邪；益氣溫經(jīng)，和血通痹。補(bǔ)陽(yáng)還五湯出自清代《醫(yī)林改錯(cuò)》，是體現(xiàn)王清任所創(chuàng)氣虛血瘀理論的代表方劑。由黃芪、當(dāng)歸、赤芍、地龍、川芎、紅花、桃仁組成，功效補(bǔ)氣活血通絡(luò)。本方去黃芪桂枝五物湯中散表調(diào)脾之生姜、大棗，去補(bǔ)陽(yáng)還五湯中活血祛瘀之當(dāng)歸、川芎、桃仁，加入溫經(jīng)通絡(luò)之藥，其中選用的部分蟲類藥物更具有直接抗腫瘤的作用，綜觀全方，諸藥合用，氣旺血行,瘀去絡(luò)通。現(xiàn)代藥理研究表明,黃芪的主要有效成分為黃芪多糖和黃芪皂苷，具有增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、造血功能，改善物質(zhì)代謝的作用；紅花的活性成分紅花黃色素具有抑制血小板凝集及抗內(nèi)、外凝血及鎮(zhèn)痛的功能；桂枝的有效成分桂皮油，具有擴(kuò)張血管，調(diào)節(jié)血液循環(huán)的作用，桂皮醛、桂皮酸鈉可提高痛閾值；白芍具有抗血栓和抗血小板聚集及鎮(zhèn)痛的作用；赤芍的有效成分赤芍精可改變血液流變性、降低全血黏度比及紅細(xì)胞電泳時(shí)間，亦具有顯著的鎮(zhèn)靜作用以及止痛效果；川烏及附子的活性成分為烏頭堿類生物堿，具有抗炎、鎮(zhèn)痛與局麻的作用；水蛭的有效成分水蛭素具有擴(kuò)張毛細(xì)血管、改善微循環(huán)的作用；土鱉蟲、地龍的水提物能顯著地抑制血小板的聚集，縮短紅細(xì)胞電泳時(shí)間，具有抗凝血作用；而黃芪、地龍、全蝎、水蛭本身即有直接的抗腫瘤作用。

結(jié)果顯示,中藥熏洗方對(duì)于奧沙利鉑周圍神經(jīng)毒性具有明顯的減毒作用。第一周期和第二周期研究中治療組37例，出現(xiàn)周圍神經(jīng)毒性17例，總發(fā)生率為45.95%,其中Ⅰ級(jí)12例，Ⅱ級(jí)5例;對(duì)照組38例，出現(xiàn)周圍神經(jīng)毒性29例，總發(fā)生率為76.31%,其中Ⅰ級(jí)19例，Ⅱ級(jí)8例，Ⅲ級(jí)2例。兩組在周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率方面具有非常顯著性差異,治療組明顯低于對(duì)照組。第三周期和第四周期研究中，痊愈15例，顯效7例，5例無效,總有效率為81.48%。接受中藥熏洗治療前與治療后周圍神經(jīng)毒性嚴(yán)重程度具有非常顯著性差異，治療后毒性反應(yīng)明顯改善。本研究中有2例出現(xiàn)明顯的皮膚過敏反應(yīng)，這2例患者停藥后癥狀自行緩解,研究中未見患者皮膚出現(xiàn)破潰。說明中藥熏洗方引起的皮膚不良反應(yīng)較為少見，安全性高。本研究除了周圍神經(jīng)毒性，骨髓抑制、消化道反應(yīng)(口腔炎、惡心嘔吐、腹瀉)、肝腎功能、心功能等常見的胃腸道化療毒副反應(yīng)也被納入觀察范圍。兩組的其他毒副反應(yīng)均不嚴(yán)重,比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。腫瘤標(biāo)志物是由腫瘤組織和細(xì)胞產(chǎn)生的異常表達(dá)的生物活性物質(zhì)，能反映腫瘤的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移等惡性生物學(xué)行為。癌胚抗原(CEA)是一種分子量為180～200 kDa 的多糖蛋白分子，也稱胚胎抗原(EA)或胎兒抗原(FA)[11]。作為一種最常見的腫瘤標(biāo)志物，CEA被廣泛用于各種消化系腫瘤的診斷及監(jiān)測(cè)[12]。文獻(xiàn)報(bào)道，CEA在胃腸道腫瘤中表達(dá)率可達(dá)50%～80%[13-14]。糖類抗原724(CA724)是一種高分子量糖蛋白抗原,不存在于良性腫瘤、滲出物或正常組織內(nèi)，是胃腸道和卵巢惡性腫瘤的標(biāo)志物。文獻(xiàn)報(bào)道,CA724對(duì)胃腸道腫瘤的敏感性為78.18%[15]。CEA與CA724能較好地反映胃腸道惡性腫瘤的負(fù)荷情況,本研究選擇這兩個(gè)指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測(cè),結(jié)果，兩組治療后CEA、CA724水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但本研究限于樣本量較少、觀察周期較短等因素制約，中藥熏洗方對(duì)于FOLFOX改良方案化療是否具有增效作用，對(duì)于骨髓抑制、消化道反應(yīng)、肝腎功能、心功能等其他毒副反應(yīng)是否具有改善作用，值得進(jìn)一步研究。