開啟新藥研發『靈長類』時代
——世界首批體細胞克隆疾病模型猴在中國誕生

5只生物節律紊亂體細胞克隆猴（圖/新華網）

2019年1月24日，5只生物鐘紊亂體細胞克隆猴登上中國綜合英文期刊《國家科學評論》封面，標志著中國體細胞克隆技術走向成熟，實驗用疾病模型猴批量克隆“照進現實”，全球實驗動物使用數量有望大幅降低，藥物研發駛入“快車道”。

與“中華”姐妹有所不同

2018年，“中中”“華華”的成功克隆解決了讓野生獼猴遺傳背景一致的問題。這一次，在嚴格遵循科研倫理的前提下，中科院神經科學研究所張洪鈞、孫強、劉真團隊首次通過敲除“關鍵基因”的方法，獲得5只生物鐘紊亂嚴重程度不同的疾病猴，而后，他們從中選取了一只紊亂特征最明顯的獼猴作為克隆“原型”，通過采集其體細胞的細胞核，最終獲得5只克隆疾病猴。目前年齡最大的已超半歲，年齡最小的也已超過3個月。至此，疾病模型猴的構建難題被攻克。

與“中中”“華華”的細胞核來自雌性胎猴不同，此次5只克隆猴的細胞核來自雄性青年疾病猴，操作要求更高、實現難度更大。

基因敲除有助于精神類疾病治療

生物鐘紊亂與失眠、抑郁癥、阿爾茲海默癥、腫瘤、糖尿病以及心血管病等多種人類常見疾病密切相關。

團隊經過兩年多的努力，敲除了猴胚胎的生物節律核心基因BMAL1，產生了一批BMAL1缺失的獼猴。

從BMAL1敲除猴與正常猴對照的多組數據波形圖中可以看出正常猴的晝夜活動分布規律，而BMAL1敲除猴則波形“詭異”。“行為學分析表明，這些獼猴具有晝夜活動紊亂、睡眠障礙、焦慮和精神分裂等表型。”張洪鈞介紹。另外，科研人員通過實驗發現，BMAL1敲除猴大腦在識別和反應這些特殊事件的能力上不如正常猴，這與精神分裂患者的情況類似。中科院院士、神經科學研究所所長蒲慕明表示，下一步將繼續優化“基因修飾+體細胞克隆技術”，研制患有各類腦疾病的克隆猴模型，在基礎研究方面用于繪制“全腦神經聯接圖譜”，在轉化應用方面用于研發更有效的腦疾病治療手段，進一步提升藥物研發效率。

開啟藥物研發“加速度”

目前，每年全球藥物研發會使用大量實驗動物進行藥物安全性和代謝檢測，還會招募眾多臨床試驗人群做藥效評估。

與用來研究生物鐘紊亂問題的小鼠、果蠅等實驗動物模型相比，實驗動物獼猴在進化上與人更接近，腦結構和功能也與人高度相似。野生型猴自然繁殖比較慢，而克隆猴一年內就可以構建。“克隆猴實現短周期‘量產’后，實驗動物用量有望大幅減少。”中科院上海藥物所所長蔣華良說，新技術讓人們在一年內就能制備出大批遺傳背景相同的克隆猴，減少了個體差異對實驗的干擾，以后只需使用很少數量的克隆猴就能完成藥物的有效篩選。

“有了克隆疾病猴的‘幫助’，藥物研發可以在使用更少實驗動物的前提下，縮短周期、提高成功率，促進生命科學和醫學的發展，有力推動我國新藥創制。”蒲慕明說。（本刊綜合）※