阿托伐他汀在預防慢性硬膜下血腫術后復發中的應用

鐘元冠 馮良應 林宗保

廣東省陽江市陽東區人民醫院，廣東陽江 529500

慢性硬膜下血腫（chronic subdural hematoma，CSDH） 在神經外科疾病中較為常見，大約占顱內血腫的十分之一，多見于老年人，在該群體中的發病率約16.5/10 萬人[1]。隨著我國人口結構老齡化趨勢的加重，CSDH 作為其中的常見病，其發病率也有所上升，因而有關CSDH 的預防性治療值得關注[2]。目前，CSDH 的治療方案以手術為主，鉆孔引流術是其標準治療方案，但存在術后復發的可能，這容易使患者的依從性變差，從而不利于患者的預后。有研究發現，約10%～36%的CSDH 患者術后會出現血腫的復發[3]。基于安全用藥的前提，結合臨床實踐篩選出療效可靠、能夠推廣和應用的藥物，對預防CSDH 術后復發有著重要價值。有研究認為，血管生成受損以及局部炎性反應在CSDH 的進展中發揮作用，而他汀類藥物具有一定的促進血管生成以及抗炎效果，理論上可以控制CSDH 的病情進展[4]。本研究對阿托伐他汀預防CSDH 復發和改善患者神經功能的效果進行了探討，并取得了較為滿意的結果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機選取2015年1月～2018年9月在我院診斷為慢性硬膜下血腫并入院治療的50 例患者，按隨機數字表法將其分為對照組和觀察組，每組各25 例。納入標準：（1）年齡≤90 歲；（2）確診為CSDH 并實施了外科鉆孔外引流手術；（3）神志清楚，能夠清晰表達自己意愿和以及同醫生溝通；排除標準：（1）合并糖尿病、心臟病、肝腎功能不全等基礎疾??；（2）發生腦疝的可能性大；（3）長期或正在服用他汀類、阿司匹林等藥物或是有相關藥物過敏史。對照組男14 例，女11 例，年齡45～75 歲，平均（64.5±8.9）歲，受傷原因為交通事故者10 例，打擊傷7 例，墜落傷3 例，無明確頭部外傷史5 例，術前凝血功能異常4 例，CT 示混雜高密度4 例；觀察組男13 例，女12 例，年齡43～76 歲，平均（62.9±7.5）歲，其中交通事故11 例，打擊傷6 例，墜落傷4 例，無明確頭部外傷史4 例，術前凝血功能異常5例，CT示混雜高密度4例。比較兩組在性別、年齡和病情等方面差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本次CSDH 預防血腫復發的研究經本院倫理委員會審批通過，并經患者及其家屬的知情同意，簽署了知情同意書。

1.2 方法

兩組患者入院后均按規范進入CSDH 的臨床路徑，常規檢查血、電解質生化、凝血功能和腦鈉鈦等，必要時行 MRI 以明確診斷和觀察血腫的情況。手術為微創穿刺引流，根據術前CT 定位在頭額部或顳取血腫最厚處鉆孔，應用磨鉆或咬骨鉗擴大骨孔至直徑1.5cm 左右，十字切開硬膜外層、硬膜內層，電凝使硬腦膜創口接近骨窗緣，部分患者需切開血腫的包膜，向枕部或額部置入腦室硅膠引流管，從引流管注入生理鹽水利用重力作用來等量置換血腫，保持骨孔位于高處，間歇用生理鹽水灌注，避免氣體進入顱腔，等引流液變澄清后固定引流管在硬膜下引流。術后2d 注意低位引流，患者去枕平臥，部分患者需頭低腳高位。鼓勵患者多飲水、主動咳嗽及鼓腮吹氣，如非必要不用脫水劑和抗生素等，監測腦鈉鈦，靜脈輸液來促進腦組織的膨復，術后10d 內復查顱腦CT，效果良好者術后2 周出院。對照組在術后給予營養神經藥物、保護胃黏膜以及改善心功能等藥物的治療；觀察組在此基礎上加用阿托伐他汀鈣片（立普妥，規格：20mg/片，輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20051408），阿托伐他汀用量為每日1 次，于晚飯后頓服20mg，治療4 周，如腦組織膨復不理想，硬膜下積液吸收不良則可適當延長服用阿托伐他汀的時間，同時定期復查血脂、肝腎功能和血小板等指標。觀察比較兩組治療1 周，2 周、1 個月、3 個月和6 個月的癥狀、日常生活能力（ADL）評分，復查頭部CT 觀察血腫吸收的情況，綜合判斷療效。同時對患者進行持續一年的回訪，調查其日常生活能力恢復的情況。

1.3 觀察指標

觀察患者的顱腦CT 及增強檢查的結果，判斷是否有CSDH 的復發，如頭顱CT 未見新的出血灶則表明CSDH 無復發[5]。比較兩組的日常生活能力（ADL-BI）評分[6]，并發癥以及神經功能等。其中ADL-BI 得分在0～100 分之間，分數越高說明日常生活能力恢復的越好；神經功能的評價采用中國卒中量表（CCS）[7]，得分0～45 分，分數越低說明神經功能恢復的越好；并發癥包括血腫程度加重、腦損傷、肝腎功能異常以及感染等。

1.4 統計學方法

本研究數據結果采用SPSS14.0 的統計軟件進行統計處理，計量資料以（）表示，采用t檢驗，計數資料以百分數（%）表示，采用χ2檢驗。檢驗指標設為0.05，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血腫量比較

兩組在術后均有1 例失訪，兩組在術前顱內血腫量差異無統計學意義（P＞0.05），觀察組在術后3 個月顱內血腫量明顯小于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組術后3 個月顱內血腫量均較治療前明顯減少（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組血腫量比較（±s，mL）

表1 兩組血腫量比較（±s，mL）

組別 n 術前 術后3個月 t P觀察組 24 86.22±9.19 11.28±1.72 39.267 0.001對照組 24 87.19±9.23 19.02±3.64 33.659 0.001 t 0.365 9.419 P 0.359 0.001

2.2 兩組神經功能比較

兩組在術前CSS 評分差異無統計學意義（P＞0.0 5），觀察組在術后3 個月CSS 評分小于對照組，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組術后3個月CSS 評分均較治療前明顯下降（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組神經功能的比較（±s，分）

表2 兩組神經功能的比較（±s，分）

組別 n 術前 術后3個月 t P觀察組 24 26.65±9.02 10.68±4.32 7.823 0.001對照組 24 27.62±8.97 14.18±4.80 6.472 0.001 t 0.374 2.655 P 0.356 0.007

2.3 兩組復發率比較

觀察組術后未出現血腫復發，而對照組共出現3 例復發，其中2 例本院手術引流后痊愈，1 例隨訪觀察于外院手術引流痊愈。與觀察組相比，對照組血腫的復發率為12.5%。治療過程中未見其他不良反應。見表3。

表3 兩組復發率的比較[n（%）]

2.4 兩組日常生活能力比較

兩組在術前和術后一個月的ADL-BI 評分差異無統計學意義（P＞0.05），觀察組在術后3 個月、6個月的ADL-BI 評分明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組術后3 個月、6 個月ADLBI 評分均較治療前明顯升高（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組日常生活能力比較（±s，分）

表4 兩組日常生活能力比較（±s，分）

注：與術前比較，*P ＜O.05

組別 n 術前 術后1個月 術后3個月 術后6個月觀察組 24 58.75±9.42 66.24±9.77* 89.63±4.26* 95.89±4.16*對照組 24 59.21±8.67 64.18±9.15 77.48±4.71* 80.28±4.30*t 0.176 0.754 9.373 12.782 P 0.431 0.229 0.001 0.001

3 討論

慢性硬膜下血腫在老年人群中發病率較高，且多與老年人發生外傷有關[8]，在本次研究中，65 歲以上老人所占比例超過50%，與之相符。其起病較隱匿，患者于傷后3 周容易出現血腫，在此之前可無特異性的臨床體征。伴隨老齡化和抗凝藥的使用等因素的改變，CSDH 的發病率有所升高。

外傷作用導致的CSDH 在患病人群中占多數，其他的病因或誘因有動脈瘤、出血性疾病以及腦血管畸形等。由于老人存在嚴重程度不一的腦萎縮，硬膜下腔變大，使得腦組織發生位移的可能性增大，橋靜脈受位移作用被拉伸變細，加之年齡增加會引起的血管彈性變差而脆性增大，橋靜脈受外力撕裂出血的機會增多，從而引起CSDH。硬膜下積液也會造成CSDH，與之相關的炎性反應可能促進了硬膜下積液到硬膜下血腫的轉變。大多CSDH患者的頭部外傷并不嚴重，且部分記憶模糊不清，因而其入院的外傷史不夠清晰，確診離外傷的時間常較遠，多發生外傷3 周之后來院就診[9]。CSDH出血原因及機制尚有爭論，或與營養因素或硬腦膜相關疾病等相關。手術是其主要治療方案，患者病情重時多行鉆孔引流，但其術后并發癥如血腫復發、殘腔無法閉合、積液、積氣等會降低手術的效果[10]。有研究認為，炎性反應以及血腫內膜的血管結構異常在血腫復發中起到了重要作用。血管生成功能變化及炎癥是CSDH 的主要因素[11]，局部炎癥會阻礙外漏血液的吸收，而他汀類藥物則能減少血腫內的炎性反應[12]。CSDH 治療的藥物有糖皮質激素、ACEI、利尿劑等，但其存在一些不良反應如胃粘膜出血、感染、影響血壓等[13]。

阿托伐他汀是甲基戊二酰輔酶A 還原酶（HMG-CoA）的抑制劑，能夠抑制膽固醇的合成，從而使血漿總膽固醇和低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-C）下降，在高血脂、冠心病等方面常用[14]。近年來，他汀類藥物在腦血流動力學上的應用逐漸體現出來。阿托伐他汀能促進循環血內皮祖細胞（EPCs）的生成，減少VEGF 的表達[15]，加快血管生成，增強信號通路的表達，達到一定的抗炎效果[16]。阿托伐他汀在CSDH 患者中，可以抑制血腫內的炎性反應，并且促進血腫膜的血管生成，從而減少出血[17]。本研究回顧性觀察了CSDH 患者術后口服阿托伐他汀日常生活能力、神經功能和血腫量的動態演變過程，發現其能改善患者神經功能，減少血腫量，從而改善了患者的日常生活能力?？紤]到上述討論CSDH 患者老年人居多，與糖皮質激素和ACEI 類藥帶來的副作用相比，CSDH 應用阿托伐他汀行保守治療也具有一定的安全性和有效性。分析術后CSDH 復發可能與患者的病程、血腫組織的外膜厚度、腦萎縮情況及血腫沖洗、引流等有關。CSDH 在CT 和MRI 的幫助之下診斷、治療并不復雜，但由于機制未清晰，故術后CSDH復發的問題顯得尤為突出。本研究在通過應用阿托伐他汀減少了復發率，且并不增加不良反應的發生率，這為臨床使用阿托伐他汀預防CSDH 術后復發提供了參考。本研究還發現阿托伐他汀可以促進CSDH 術后殘血的吸收，進一步改善患者的腦神經功能。預防性治療CSDH 具有很多優勢，新生血管受損和局部炎癥反應可能加快了CSDH的進展，他汀類藥物的促血管形成以及抗炎作用可安全、有效地控制病情進展，改善CSDH 患者的神經功能。

綜上所述，本研究通過回顧分析，認為阿托伐他汀在預防CSDH 術后復發方面體現出較好的發展前景，具有較高的臨床療效及副作用少等優勢，從而減少患者二次手術帶來痛苦及經濟壓力，值得臨床推廣應用。