組織抑制劑金屬蛋白酶-2聯合胰島素樣生長因子結合蛋白-7對危重患者急性腎損傷的預測價值

李倩琴，鄭少憶，徐榕呤，林雪峰，肖澤周，朱 鵬，王睿苓

南方醫科大學南方醫院心血管外科，廣東 廣州 510515

急性腎損傷（AKI）是嚴重的心臟術后并發癥，在心臟術后并發急性腎功能不全患者，其中1%～5%的患者需要進行腎替代治療，其死亡率高達40%[1-4]。心臟手術后肌酐較術前基線輕微升高20%～25%與不良結果相關[3,5]。需要RRT的嚴重AKI心臟手術患者的死亡率高達60%[3-4,6]。最近預防和治療術后AKI的努力并沒有改變發病率、嚴重程度和患者結局[1,7-8]。因此眾多臨床工作者一直致力于尋找能更敏感準確地反映心臟術后AKI嚴重程度的有效預測因子，以期及早干預，改善預后。FDA于2012年批準組織抑制劑金屬蛋白酶（TIMP）-2合并胰島素樣生長因子結合蛋白（IGFBP）-7在臨床上進行AKI的預測，但目前在臨床上應用[TIMP-2]×[IGFBP-7]來預測AKI缺乏經驗。本文分析了TIMP-2聯合IGFBP-7在危重患者中預測AKI的價值，旨在總結[TIMP-2]×[IGFBP-7]對于AKI患者的預測效能。

1 資料與方法

1.1 搜索策略及納入排除標準

本文評估了截止到2019年1月發表的相關研究，在 MEDLINE， EMBASE， Web of Science， Clinical Trials.gov，Cochrane Library，Google Scholar進行檢索 ， 檢 索 詞 為 “metalloproteinase”, 或 “insulin-like growth factor-binding protein”, “cell cycle biomarkers”并“AKI ”或“ acute kidney injury”。篩選出13篇相關研究，共納入5個國家（1篇瑞典，1篇中國，1篇法國，3篇美國，7篇德國）的3199名術后或危重癥患者，其中534名患者發生急性腎損傷。所有患者均對[TIMP-2]×[IGFBP-7]進行了尿液及血的檢測。8篇評估[TIMP-2]×[IGFBP-7]對術后患者AKI的預測效能，另外5篇研究評估[TIMP-2]×[IGFBP-7]對非手術重癥患者AKI的預測效能。研究主要分成兩個亞組：手術組及非手術組；不同國家-美國及德國的亞組分析。

兩位研究者獨立審閱檢索到的研究標題、摘要，并選擇最相關的報告進一步審閱。納入標準：同時監測TIMP-2及IGFBP-7作為預測AKI生物標志物；研究為前瞻性、觀察性研究的結果，包括因呼吸、神經、心血管、創傷、胃腸、膿毒癥、中毒、手術等原因引起的各種AKI需要危重護理的患者；研究有監測標志物曲線下面積、敏感性及特異性等指標最為預測AKI的檢驗效能。排除標準：體外或動物研究；缺乏實驗組和對照組診斷準確性的信息；包含重復數據；綜述性文章研究的終點是腎臟疾病確定的AKI：全球改善預后（KDIGO）標準[9], 包括1血清肌酐增加≥0.3 mg/dl（≥26.4 μmol/L）或增加至基線≥150%～200%，或尿量＜0.5 mL/（kg·h）持續＞6 h。

1.2 數據提取和研究質量評估

兩位審稿人根據之前確定的標準獨立提取研究數據。通過討論解決分歧，并由第3位調查員進行評估，直到達成共識。資料包括第一作者姓名、發表年份、患者特征（患者人數、國家、年齡、性別）、AKI發生率、腎功能的評估標準、AKI的具體定義。同時提取了TIMP-2和IGFBP-7實驗室結果、所用分析方法以及測定的時間收集TIMP-2和IGFBP-7預測AKI特異性、敏感性及曲線下面積。每項納入研究的方法學質量均由2名審稿人獨立評估，采用診斷準確性研究質量評估（QUADAS）工具[10]。

表1 納入研究的一般情況

1.3 統計學方法

使用STATA version17.0及R version3.2.2進行統計分析。采用分層雙變量廣義線性模型，得到每個截斷值的合并靈敏度、特異性及其95%置信區間，同時計算合并AUCs及95%置信區間。Q統計量用于評估異質性，I2用于評估納入研究的異質性程度。I2值為25%、50%和75%時，異質性分別為低、中、高[11-12]。P＜0.1或I2＞50%則采用隨機效應模型，否則采用固定效應模型[13]。對手術組和患者國籍進行亞組分析。漏斗圖用于評估發表偏倚。

2 結果

2.1 檢索結果

共檢索到108篇研究，其中48篇在標題分析后為重復研究被排除；33篇研究使用TIMP-2和IGFBP-7濃度檢測其他疾病，綜述性文章、體外動物實驗或不包含完整信息的被排除。其余27篇研究中，10篇未評估TIMP-2或IGFBP-7, 4篇使用TIMP-2和IGFBP-7/血清肌酐（SCr）比值預測AKI, 3篇診斷AKI標準不明確,1篇描述了研究方法而被排除，最終納入13篇文獻[14-26]。

2.2 納入研究的一般特征

所有研究均為2014～2018年發表（表1），評估尿、血清或血漿[TIMP-2]×[IGFBP-7]對AKI的預測價值。13篇研究中，8篇文獻[17-20, 22-25]評估了[TIMP-2]×[IGFBP-7]對于術后患者發生AKI的預測價值，5篇文獻[14-16, 21, 26]為關于危重病人，包括其他入院原因呼吸、神經、心血管、外傷及胃腸危重癥疾病或膿毒血癥。

2.3 評估方法學質量和發表偏倚

采用QUADAS工具對納入的各項研究進行質量評估。漏斗圖顯示Bell[14]的研究遠離其他研究，因此未納入敏感性分析（圖1）。

2.4 [TIMP-2]×[IGFBP-7]對于AKI的預測價值

[TIMP-2]×[IGFBP-7]預測AKI的合并AUC為0.81（95%CI, 0.77-0.85, 圖2）。在二元廣義線性模型中，當0.3為臨界值時敏感性為86%（95%CI,77%～96%）、特異性為57%（95%CI, 39%～75%）；當臨界值為2.0時，敏感性為37%（95%CI, 17%～57%）、特異性為91%（95%CI, 86%～97%，圖3）。

將手術類型分為術后及非手術患者、不同國家進行亞組分析。對于手術組，[TIMP-2]×[IGFBP-7]預測AKI的合并AUC為0.84（95% CI, 0.81～0.88） ，非手術危重患者組為0.76（95% CI, 0.68～0.84）（圖4）, 兩組患者的AUC相近。[TIMP-2]×[IGFBP-7]德國亞組的合并AUC為0.83（95%CI, 0.77～0.89），美國亞組0.82（95%CI, 0.79～0.85）（圖5）。

圖1 漏斗圖

圖2 合并AUC

表2 基于報告的AUC數據亞組分析

圖4 手術及ICU亞組分析

3 討論

臨床工作者一直致力于尋找能更敏感準確地反映心臟術后AKI嚴重程度的有效預測因子，以期對AKI患者進行及早的干預，改善AKI患者的預后[22]。患者發生急性腎小管損傷后再開始AKI的治療，失敗率可能會很高[25-26]。

目前，AKI的診斷和分期僅基于血清肌酐的升高和/或尿量的減少，研究表明血清肌酐對于腎功能的改變反應不明顯[27]，并且不能很好的反映腎小管的損傷。術后出現尿少也是受到許多因素的影響，包括容量狀態和利尿劑的使用[6,28-31]。盡管一些現有的臨床工具和評分可以預測AKI并作風險分層，但缺乏預測早期干預后AKI風險和預后的生物標志物。白介素-18[32]、中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白NGAL[33]、光抑素Cystatin C[34]以及腎損傷分子KIM-1[35]被認為是AKI較好的生物標志物。Cystatin C及NGAL在一些患者中似乎有較好的預測AKI效能, 但作為早期AKI的診斷的標志物方面仍有較多的爭議[36-38]。在相關研究對以上生物標志物AKI作AUC的評估中，提示他們對于心臟術后AKI的預測效能仍欠佳 （KIM-1為 0.65[39], NGAL為 0.67[39], cystatin C為0.71[34]）。目前，還沒有較好敏感性和特異性的生物標志物來幫助早期可靠地預測AKI，尤其是在心臟手術后。IGFBP-7和TIMP-2誘導G1細胞周期阻滯，均存在于腎小管細胞中。最近已成為潛在的新標記物，用于風險分層和腎臟壓力的早期識別。TIMP-2和IGFBP-7都可能直接參與細胞周期阻滯，都在腎小管細胞中表達，能反映DNA和其細胞損傷。TIMP-2和IGFBP-7作為細胞周期阻滯的尿液標記，可以反映腎臟的壓力狀態[40]。有研究報道，TIMP-2參與缺血-再灌注損傷的病理生理過程，TIMP-2通過激活基質金屬蛋白酶，觸發腎小管間質纖維化和損傷，促進疾病進展，不同的TIMP亞型可能在腎臟中發揮不同的作用[41]。IGFBP-7是一種分泌蛋白，屬于IGFBP超家族，也稱為IGFBP相關蛋白，通過直接低親和力結合調控其他igf樣蛋白的生物利用度[42-43]。目前已有相關臨床研究報道這兩個生物標志物對于AKI的預測效能[14-23]。據我們所知，這是首次對IGFBP-7和TIMP-2濃度預測手術后和危重患者AKI的效能進行的meta分析。本研究納入了13篇使用TIMP-2聯合IGFBP-7水平預測AKI的觀察性研究，[TIMP-2]×[IGFBP-7]預 測 AKI的 合 并 AUC為 0.84（95% CI,0.78～0.90）。臨界值為0.3時，敏感性為86%，特異性為57%；臨界值為2.0時，敏感性為37%，特異性為91%。當閾值為0.3時，這兩個生物標志物具有更優的敏感性及特異性。研究表明，當[TIMP-2]×[IGFBP-7]高于臨界值2.0時，發生AKI的風險將增加5倍[42]。本研究則提示當[TIMP-2]×[IGFBP-7]高于臨界值2.0時，發生AKI的風險將增加4.3倍，而[TIMP-2]×[IGFBP-7]高于臨界值0.3時發生AKI的風險將增加2.01倍。

該結果與Kashani等[44]研究結果相似，由于沒有特定治療方法來逆轉已發生的AKI，所以早期識別和管理有AKI風險的患者至關重要的。考慮到改善AKI危險患者的預后，臨床醫生真正需要的是高敏感性和特異性預測AKI的診斷工具[9]。本研究表明[TIMP-2]×[IGFBP-7]具有較好的AUC及敏感性、特異性。許多臨床醫生不知道如何使用這些生物標志物來預測AKI及預后，并確定何時需要對何時開始RRT。[TIMP-2]×[IGFBP-7]可以幫助預測RRT的必要性和28 d死亡率。有研究表明[TIMP-2]×[IGFBP-7]AUC高于0.83時有啟動RRT的需要，高于AUC 0.77時提示28 d內死亡率增加[19]。對于心臟術后發生AKI的患者，可以將AUC為0.5作為預測AKI恢復正常的可能[20]。接受心臟手術的患者往往有高AKI風險[45], AKI的發生率高達30%[46]。AKI發生的高危因素如高齡、高血壓或高脂血癥病史、周圍血管疾病等是不可改變的[47]，其他危險因素有種族因素或與手術因素有關的因素，以及ICU管理策略是可變的[48]，本研究亞組分析結果提示各亞組間的合并AUC相近，并沒有因為病種-非手術或手術重癥患者、及國家的不同而有所不同。

本研究顯示，使用[TIMP-2]×[IGFBP-7]水平預測危重患者，尤其是手術患者AKI的有效性，在非手術及手術以及不同國家的患者中，預測價值結果相近。對于非手術及手術的危重患者，[TIMP-2]×[IGFBP-7]可作為預測AKI發生較好的診斷工具。