百合地黃湯治療抑郁癥的研究進展

馬 柯， 張洪秀， 董振飛， 魏 盛， 鄭文杰， 王 新， 王廣燕， 張慧玲，宗 鑫， 牛余珍， 王世軍?

（1. 山東中醫藥大學， 山東省中醫經典名方協同創新中心， 山東 濟南 250355； 2. 濟南市疾病預防與控制中心病毒所， 山東 濟南 250021； 3. 青島市婦女兒童醫院藥劑科， 山東 青島 266034）

抑郁癥是一種常見、 易復發、 慢性情感性精神障礙， 其核心癥狀包括快感缺失、 情緒低落、 睡眠紊亂、 精神萎靡、自我評估能力低下、 認知功能障礙等[1］， 嚴重危害患者身心健康， 降低生活質量， 增加社會負擔。 世界衛生組織預測，抑郁癥將在2030 年成為全球第二大負擔疾病[2］， 故其防治工作已成為社會和醫學界廣為關注、 亟需解決的問題。

抑郁癥病因復雜， 發病機制存在多種假說， 代表性學說包括單胺類遞質分泌降低、 下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸功能失調、 突觸傳遞效能減弱、 應激環境與遺傳因素相互作用、 大腦皮層和邊緣系統的結構功能環路異常等[3-6］， 目前臨床上廣泛使用針對單胺類遞質失衡開發的選擇性五羥色胺再攝取抑制劑， 但有效率僅為50%， 并且存在臨床癥狀改善緩慢、 副作用多、 藥價高、 易復發等缺陷[7］。

中藥復方有著多成分-多靶點-多效應、 協同作用強、整體調節等特點， 在抑郁癥防治方面發揮獨特優勢。 抑郁癥臨床表現與 《金匱要略》 中百合病所表現出的飲食、 精神、 睡眠、 行為、 語言、 感覺的失調有相似之處， 該書中的百合地黃湯由百合、 生地黃汁組成， 具有養陰清熱、 補益心肺之功效， 是治療百合病的正治之主方， 可治療多種病因誘導的抑郁癥。 本文從百合地黃湯治療抑郁癥的物質基準 （標準煎液）、 臨床應用、 現代藥理機制、 藥效活性成分等方面進行綜述， 為該方治療抑郁癥藥效與作用機制研究、 遣藥組方、 中藥復方制劑簡化注冊提供依據。

1 抑郁癥與百合病的聯系

抑郁癥屬于中醫“情志病” 范疇， 散見于中醫古籍文獻中“癲” “不寐” “臟躁” “百合病” “奔豚” “梅核氣”“卑蝶” “郁” 等病癥／證[8］。 春秋戰國時期， 《黃帝內經》中已有關于抑郁情緒（ “悲” “憂” “不樂” ） 及病因（先天因素、 體質因素、 臟腑虛損、 他病繼發） 的相關記載，并依據“五行相勝” 理論提出“喜勝悲” 的情志療法； 同時期的《神農本草經》 則嘗試用“伏翼” “合歡” 等草藥對抑郁情緒進行干預治療[9］。

東漢時期， 張仲景在《金匱要略》 和《傷寒論》 中描述了“臟躁” “不寐” “百合病” 等病癥， 類似現代抑郁癥的臨床表現[10］， 其中“百合病” 見于《金匱要略·百合狐惑陰陽毒病脈證治第三》， 云“百合病者， 百脈一宗，悉致其病也”， 即為百合病， 其病變主在心肺， 因心主血脈， 肺朝百脈， 若此兩者有熱， 則百脈皆受累； “意欲食復不能食， 常默默， 欲臥不能臥， 欲行不能行， 飲食或有美時， 或有不用聞食臭時， 如寒無寒， 如熱無熱” 所表現出的飲食、 精神、 睡眠、 行為、 語言、 感覺失調與現代抑郁癥臨床癥狀有相似之處； “口苦， 小便赤， 諸藥不能治， 得藥則劇吐利， 如有神靈者， 身形如和， 其脈微數” 則是陰虛內熱證的相關表現。 由此可知， 百合病主要是由心肺陰液耗損而漸生內熱， 虛熱擾神所致[11］。 《金匱要略》 中記載的百合病治療原則是“百合病見于陰者， 以陽法救之，見于陽者， 以陰法救之”， 表明仲景顧護正氣， 注重平衡陰陽， 從而達到“陰平陽秘、 精神乃治” 的狀態[12］。

綜上所述， 百合病情志癥狀與現代抑郁癥的臨床表現相類似， 現代醫學常用百合地黃湯及其加減方或聯合抗抑郁西藥治療各種病因誘發的抑郁癥， 效果顯著[13］。

2 百合地黃湯物質基準（標準煎液）

經典名方是我國傳統醫學的寶貴遺產， 傳承千年， 經久不衰， 其開發符合《中醫藥法》 《古代經典名方中藥復方制劑簡化注冊審批管理規定》 等現行法規創新方向。 百合地黃湯入選古代經典名方目錄（第一批）， 作為國家藥物研發體系中“新成員”， 其物質基準（標準煎液） 已成經方開發過程中的重中之重， 用法和用量為百合七枚（擘）、 生地黃汁一升， 上以水洗百合， 漬一宿， 當白沫出，去其水， 更以泉水二升， 煎取一升， 去滓， 內地黃汁， 煎取一升五合， 分溫再服， 中病， 勿更服， 大便當如漆。

陶漢華[14］認為， 百合每枚直徑約5 cm， 鮮時稱重約70 g， 7 枚時用量偏大， 但原方記載“擘， 水洗， 漬一宿，白沫出， 去其水”， 而現在藥房所用為百合瓣， 泡后無白沫， 因此以上幾方所用百合為鮮品， 曬干后每枚約25 g， 7枚約175 g， 雖然該用量仍大于現在臨床常用量， 但百合為藥食兩用之品， 有強壯滋補之功效， 故也可接受； 黃英杰[15］認為， 百合每枚直徑5 cm， 鮮時重70 g， 曬該后僅為25 g； 郭明章[16］以《吳普本草》 《神農本草經》 《名醫別錄》 《本草經集注》 作為漢代藥材產地參考來源， 依據《神農本草經》 中“生荊州川谷” 的記載， 推測產于湖北的百合應為野生百合， 而如今湖北野生百合大多來自神農架地區， 實測得出7 枚重約490 g。

地黃為玄參科植物地黃的新鮮或干燥塊根， 秋季采挖，除去蘆頭、 須根、 泥沙， 鮮用； 或將地黃緩緩烘焙至約八成干， 前者習稱“鮮地黃”， 后者習稱“生地黃”。 現存最早的中藥學專著《神農本草經》 成書于東漢末年公元二世紀， 書中將地黃分為干地黃和生地黃兩種， 而在歷代本草中記載的地黃及其炮制品主要有干地黃、 生地黃、 鮮地黃、熟地黃等； 王毅[17］通過文獻考證認為， 古之干地黃即為今之生地黃， 而古之生地黃即為今之鮮地黃； 徐鋼等[18］通過考證古今文獻認為， 現代的生地黃即是古代的干地黃， 現代的鮮地黃即是古代的生地黃； 徐軍等[19］對干地黃、 生地黃、 鮮地黃、 熟地黃、 地黃炭等炮制品的古籍載述與現代含義演變進行了綜述分析， 發現在早期本草文獻中， 地黃有干地黃、 生地黃2 種， 生地黃即現代所說的鮮地黃， 干地黃中存在生熟之別。

《神農本草經》 中關于地黃的記載有 “干地黃，味甘……生川澤”， 至魏晉時期《名醫別錄》 才補充了具體的分布區域的記載“生咸陽川澤黃土地者佳”， 南北朝時期陶弘景《本草經集注》 指出“咸陽即長安也。 生渭城者乃有子實， 實如小麥。 淮南七精散用之。 中間以彭城干地黃最好， 次歷陽， 今用江寧板橋者為勝”， 宋代本草文獻對地黃的記載不僅保留前代內容， 還總結了當時的分布情況， 如《本草圖經》 指出“今處處有之， 以同州為上”，明清之后以河南懷慶所產地黃作為道地藥材， 明朝《本草品匯精要》 中專門列出了本草的“道地” 項， 其關于地黃“道地” 的記載為“今懷慶者為勝”。 張仲景《金匱要略方論》 成書時期與《神農本草經》 大約一致， 此時所用地黃沒有道地概念， 但現代優選用懷地黃， 主要指古懷慶府（它的地理范圍相當于現在的河南省焦作轄區（溫縣、 沁陽、 武陟、 孟州等）[20-21］。

李培生主編的《傷寒論講義》 中， 將東漢一兩折合為3 g， 一升折合60～80 mL[22］； 但柯雪帆等[23］通過考證博物館藏衡器認為， 東漢一升可定為200 mL； 黃英杰也作了大量考證[15］。 首先， 對東漢“升” 與《傷寒論》 “升” 的意見較為統一， 而東漢的容量問題根據目前各方面所得數據統計相當接近。 一般認為， 自秦至漢容量變化不大， 根據秦代的容器考證， 現收藏于上海博物館的商秧銅方升廠一升合201 mL， 而秦始皇方升一升合今200 mL。

課題組將東漢一升認定為200 mL， 原方中生地黃即現代鮮地黃， 選取河南焦作市地區鮮地黃， 經過多次榨汁后得出鮮地黃出汁率約為50%， 即400 g 鮮地黃榨汁約200 mL。 然后， 選取湖北省神農架的百合做為實測藥材，測得百合鮮品7 枚約490 g， 曬干后約重175 g。

筆者用鮮百合約490 g、 鮮地黃約400 g， 按照原方煎取300 mL， 制備成百合地黃湯“標準煎液”， 按體表面積法換算成小鼠等效劑量150 g／kg， 按照10 mL／kg 劑量灌胃給藥， 采用慢性溫和不可預測刺激（CUMS） 構建抑郁模型， 連續給藥4 周， 氟西汀作為陽性對照， 結果見圖1，可知百合地黃湯“標準煎液” 可改善CUMS 誘導的抑郁樣行為。 課題組通過查閱歷代醫學古籍， 對百合地黃湯的處方組成、 劑量、 藥材產地進行考證， 制備“標準煎液”，驗證抗抑郁功效， 為相關復方制劑簡化注冊提供參考。

3 百合地黃湯治療抑郁癥臨床應用

現代臨床常用百合地黃湯及其加減方或聯合西藥治療多種病因所致抑郁癥[24］。 郭利紅等[25］觀察百合地黃湯聯合氟哌噻噸美利曲辛片治療更年期抑郁癥患者療效， 發現聯合組臨床總治療率顯著高于單一組； 強亞等[26］通過漢密爾頓抑郁癥量表評價閾下抑郁、 中醫辨證屬陰虛患者的療效， 發現百合地黃湯干預后可明緩解抑郁癥狀， 而且在辨證辨病的基礎上可長期服用； 李麗娜等[27］采用百合地黃湯聯用氟西汀干預抑郁癥患者， 發現6 周的聯合療效優于單一方式治療， 并且焦慮軀體化因子及睡眠因子明顯下降；湯獻文等[28］對腦梗死后抑郁癥患者進行臨床療效觀察， 發現百合地黃湯聯合甘麥大棗湯／氟西汀可顯著降低腦梗死后抑郁癥發生率， 有助于改善患者生活能力。 綜上所述， 百合地黃湯可緩解閾下抑郁或繼發性抑郁癥狀， 療效顯著，服藥依從性好， 無明顯不良反應。

4 百合地黃湯治療抑郁癥作用機制

圖1 百合地黃湯物質基準（標準煎液） 對CUMS 誘導小鼠抑郁樣行為的改善作用

管家齊等[29-30］觀察百合地黃湯對CUMS 聯合孤養建立抑郁模型的影響， 發現它能使小鼠體質量增長、 增加小鼠腦內多巴胺（DA） 及5-羥色胺（5-HT）， 降低小鼠血清中促腎上腺皮質激素（ACTH）、 血清皮質醇（CORT） 含有量； 薛劍等[31］采取同樣方法構建大鼠抑郁模型后研究發現， 百合地黃湯的可顯著增加大鼠腦海馬內單胺類神經遞質去甲腎上腺素（NE）、 5-HT、 DA 含有量， 而且單胺氧化酶活性明顯降低； 百合地黃湯聯合甘麥大棗湯的干預也可增加抑郁動物模型腦內單胺類神經遞質含有量[32-33］； 蔣征奎等[34］發現， 百合地黃湯能明顯縮短小鼠懸尾及強迫游泳不動時間， 提高利血平化小鼠抑郁模型腦內5-HT、 NE、DA 等單胺類神經遞質含有量。 通過對不同類型抑郁模型的行為絕望等實驗研究表明， 百合地黃湯抗抑郁作用機制可能與升高單胺類神經遞質含有量、 抑制單胺氧化酶活性、恢復HPA 軸功能紊亂相關， 見圖2。

近幾年來， 依托大數據和人工智能背景下的中藥整合藥理學計算平臺， 構建“活性成分-作用靶標-致病基因”相互關聯網絡， 可為經典名方及中藥復方制劑的現代化開發拓展思路[35］。 趙蕾等[36］運用中藥整合藥理學計算平臺，預測篩選百合地黃湯主要活性成分及其對應的潛在相關作用靶點， 主要涉及GABA 信號通路、 cAMP 信號通路、 單胺轉運等相關生物過程； Tian 等[37］運用1H-NMR 代謝組學分析陰虛型心理亞健康且伴有輕度抑郁患者內源性代謝物，發現百合地黃湯能調節輕度抑郁患者代謝組GABA 合成前體谷氨酰胺紊亂， 使其恢復正常水平， 故根據靶標功能分析及基礎醫學研究， GABA 能系統在百合地黃湯治療抑郁癥中發揮著重要作用[38］； 彭修娟等[39］進一步將百合地黃湯藥物靶標與抑郁癥靶標基因功能進行聯合分析， 發現其抗抑郁藥理機制與嘌呤和氨基酸代謝障礙、 神經營養因子、雌激素信號等信號通路相關， 以上預測的藥效通路均吻合文獻報道的抑郁癥發病機制的研究。 然而， 中藥整合藥理學計算平臺僅基于已有數據庫， 預測的成分-靶點-通路還需通過體內／體外功能實驗相互佐證。

圖2 百合地黃湯治療抑郁癥作用機制

5 百合地黃湯治療抑郁癥藥效物質基礎

中藥復方化學成分的復雜性和功能主治的多樣性， 使得百合地黃湯治療抑郁癥的藥效物質基礎并不明確。 趙蕾等[36］借助中藥系統藥理學技術平臺數據庫及文獻檢索， 整理出百合地黃湯中174 個化合物（百合84 個、 生地黃90個）， 其中甾體皂苷、 甾醇、 梓醇、 地黃苷A 是百合地黃湯主要活性成分， 通過其潛在靶點GSTP1、 MAOB、GSK3B、 NR3C1 等參與調控G-蛋白偶聯受體活性及單胺類神經遞質的表達， 影響cAMP 代謝、 GABA 信號轉導、 單胺轉運， 進而發揮抗抑郁作用； 彭修娟等[39］通過構建“中藥-成分-靶標-通路” 多維異質網絡發現， 百合地黃湯抗抑郁作用主要與10 種成分相關， 其中百合成分4 種（百合皂苷、 百合苷C、 岷江百合苷D、 6-O-β-D-吡喃葡萄糖基-3β）、 地黃成分6 種（谷氨酸、 蔗糖、 蒼耳苷、 腺苷、 L-精氨酸、 甘露三糖）。

王瑛等[40］采用正交試驗優化百合皂苷的提取工藝， 發現最佳提取工藝為加入1 倍量70% 乙醇， 提取3 h， 在0.05、 0.1 g／kg 質量濃度下可顯著縮短強迫游泳不動和小鼠懸尾不動時間， 具有良好的抗抑郁活性； 郭秋平等[41-42］發現， 百合皂苷提取物可緩解抑郁癥狀， 其功效機制可能與增加腦內單胺類神經遞質水平（5-HT、 NA、 DA） 及抑制HPA 軸功能亢進相關； 黃江劍等[43］在探討百合皂苷對中樞神經、 胃腸道系統作用時發現， 百合總皂苷可通過協同調節血液、 胃、 腸組織中腦腸肽含有量（GAS、 VIP 及SP） 和5-HT 能神經系統功能， 用于治療抑郁伴腸易激綜合征， 由此可知， 百合抗抑郁活性的主要部位是百合皂苷，可通過調控單胺類神經遞質含有量及HPA 軸來發揮抗抑郁作用。 百合中皂苷類成分屬于甾體皂苷， 是百合屬植物最豐富的化學成分， 也是發揮藥效的主要物質基礎， 迄今已從其鱗莖中分離檢測出82 個該類化合物， 但尚無其單體抗抑郁活性的報道[44］。

王君明等[45］比較地黃乙醇提取物、 藥渣水提物的抗抑郁作用， 發現兩者均可顯著改善小鼠抑郁樣行為， 而且能拮抗利血平造成的體溫下降。 此外， 地黃醇提取物中梓醇含有量更高， 抗抑郁效果更顯著， 其作用機制可能涉及單胺能神經系統， 而且該成分是生地黃主要有效成分之一，具有保護受損海馬神經元、 腦缺血導致的腦白質損傷等功能[46］， 另外， 血管性抑郁是由腦白質損傷和腦缺血引起，但目前尚未明確闡明生地黃復方治療抑郁的作用與梓醇對腦神經元的保護作用之間的關系[47］。 張萍等[48］探討百合地黃湯4 個極性部位抗抑郁作用的機制， 發現醇提取物可明顯緩解抑郁模型小鼠抑郁樣行為， 而且正丁醇部位抗抑郁作用最為顯著， 是該方抗抑郁功效活性成分的主要分布部位。

然而， 上述研究大多集中在百合、 地黃提取物或單體抗抑郁活性， 缺乏百合地黃湯醇提取物或水煎液活性成分。中藥復方藥效作用不僅是方中活性成分的簡單組合， 而是其多靶點生物效應綜合作用的結果。

6 存在的問題與展望

百合地黃湯治療抑郁癥臨床用藥歷史悠久， 療效確切，安全性高， 依從性好， 方中百合性甘、 寒， 歸心、 肺經，具有養陰潤肺、 清心安神功效， 其作用機制可能與增加單胺類神經遞質釋放、 抑制單胺氧化酶活性及HPA 軸功能亢進相關； 生地黃性味甘、 寒， 入心、 肝、 腎經， 有清熱生津、 滋陰養血之功效， 可能通過保護神經元、 促進神經再生、 改善腦缺血等途徑來治療抑郁。 然而， 現階段關于百合地黃湯的研究仍然存在一些問題， 在臨床應用方面， 由于藥物濃度、 分量的控制， 難以形成明確的量效關系分析，此外缺乏有關百合地黃湯抗抑郁跟蹤或復發的研究； 在基礎研究方面， 百合地黃湯抗抑郁現代作用機制研究較單一，缺乏中藥-成分-靶標-通路多維異質網絡構建以明確其作用機制。 另外， 百合地黃湯中藥復方制劑開發過程中亟需解決標準煎液制備工藝及藥材、 飲品與標準煎液量值傳遞關系、 標準煎液質量控制及復方中藥質量標志物、 復方制劑質量和療效一致性評價等關鍵技術問題。

經典名方承載著中醫藥數千年來燦爛文化的深厚積淀。隨著古代經典名方中藥復方制劑簡化注冊審批管理規定的出臺， 生物組學（基因組學、 轉錄組學、 蛋白組學、 代謝組學）、 網絡藥理學、 HPLC 等多種現代技術在中藥-成分-靶標-通路網絡構建中的聯合應用， 標準煎液工藝流程優化及新型智能煎藥機設備研制， 必將加快百合地黃湯抗抑郁復方制劑的研發， 更好地傳承中醫藥文化， 推動中醫藥現代化進程， 服務人類健康。