注射用血栓通（凍干） 聯合GM1 對糖尿病神經病變患者的臨床療效

宋學云， 魏玲玲， 楊 杰， 楊加青， 魏麗紅， 范 云， 賀小霞， 鄭獻召

（焦作市人民醫院， 河南 焦作 454002）

糖尿病神經病變是糖尿病最常見的慢性并發癥之一[1］， 其病因及發病機制尚不明確， 可能與遺傳因素、 缺血及缺氧性因素、 氧化應激、 多元醇通路過度活躍、 晚期糖基化終末產物（AGE） -AGE 受體-核因子、 蛋白激酶C 激活、 必需脂肪酸代謝異常、 神經生成營養因子、 綜合發病機制假說等有關[2-5］。 目前， 臨床上主要采用神經營養劑治療糖尿病神經病變， 通過神經恢復來減緩周圍神經損傷。

單唾液酸四己糖神經節苷脂（GM1） 是從豬腦中提取出的對神經細胞功能損傷具有保護作用的物質； 注射用血栓通（凍干） 是一種由三七總皂苷制成的制劑， 可用于治療視網膜中央靜脈阻塞、眼前房出血、 青光眼、 腦血管病后遺癥、 病毒性肝炎等疾病， 具有活血祛瘀、 擴張血管、 改善血循環的作用[6］， 可促進神經修復， 提高神經傳導速度[7］。 因此， 本研究采用注射用血栓通（凍干）聯合GM1 治療糖尿病神經病變， 并探討其對患者神經功能、 氧化應激、 炎性因子的影響， 旨在探討相關作用機制， 現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016 年2 月至2018 年4 月在焦作市人民醫院治療的64 例糖尿病神經病變患者， 按隨機數字表進行分組， 其中對照組32 例， 男18例， 女14 例； 年齡45～77 歲， 平均（57.6±10.3）歲； 糖尿病病程1 ～10 年， 平均（6.2±2.7） 年；糖尿病神經病變病程2 ～14 個月， 平均 （8.2±3.6） 個月； 合并高血壓14 例， 高血脂11 例； 空腹 血 糖 （7.5 ± 1.6） mmol／L； 糖 化 血 紅 蛋 白（7.8±1.5）%， 而觀察組32 例， 男16 例， 女16例； 年齡48 ～79 歲， 平均（58.1±9.8） 歲； 糖尿病病程0.5 ～11 年， 平均（6.0±2.4） 年； 糖尿病神經病變病程1～16 個月， 平均（8.4±3.3） 個月；合并高血壓15 例， 高血脂9 例； 空腹血糖（7.6±1.4） mmol／L； 糖化血紅蛋白（7.7±1.7）%。 表1顯示， 2 組性別、 年齡、 糖尿病病程、 糖尿病神經病變病程、 合并癥、 空腹血糖、 糖化血紅蛋白等一般資料比較， 差異無統計學意義（P＞0.05）， 具有可比性。

表1 2 組一般資料比較±s， n=32）Tab.1 Comparison of general data between the two groupss， n=32）

表1 2 組一般資料比較±s， n=32）Tab.1 Comparison of general data between the two groupss， n=32）

組別 性別／例男 女 年齡／歲 糖尿病病程／年 糖尿病神經病變病程／月空腹血糖／（mmol·L-1） 糖化血紅蛋白／% 合并癥／例高血壓 高血脂對照組 18 14 57.6±10.3 6.2±2.7 8.2±3.6 7.5±1.6 7.8±1.5 14 11觀察組 16 16 58.1±9.8 6.0±2.4 8.4±3.3 7.6±1.4 7.7±1.7 15 9

1.2 納入標準 ①符合糖尿病神經病變診斷標準[8］， 均屬于2 型糖尿病， 經神經電生理檢查確診為周圍神經病變； ②與患者簽訂知情同意書， 并獲得醫學倫理委員會批準。

1.3 排除標準 ①患心、 肝、 腎等器官功能嚴重障礙者； ②患腦梗死等其他因素造成的周圍神經病變者； ③近1 個月內接受神經類藥物治療者； ④妊娠期及哺乳期婦女； ⑤患足部水腫、 感染及潰瘍等糖尿病并發癥者； ⑥患動靜脈血管性病變者； ⑦患藥物引起的神經損傷者； ⑧伴有自身免疫性疾病、造血系統疾病、 各種急慢性感染、 結締組織病、 糖尿病周圍血管病變者； ⑨精神異常或不配合治療者。

1.4 治療方法 所有患者均給予常規基礎性治療，包括控制飲食、 控制血糖、 降壓、 降血脂等， 對照組給予GM1， 40 mg／次（溶于250 mL 生理鹽水中）， 1 次／d， 共4 周， 前2 周采用靜脈滴注， 后2周采用肌肉注射； 觀察組在對照組基礎上加用注射用血栓通（凍干） [廣西梧州制藥（集團） 股份有限公司， 國藥準字Z20025652， 批號18101305，150 mg／支］， 0.45 g／次（溶于250 mL 生理鹽水中）， 1 次／d， 共4 周， 采用靜脈滴注。

1.5 觀察指標 ①多倫多臨床神經病變評分（TCSS）[9］， 包括上肢及下肢的癥狀（有1 分， 無0 分， 共6 分）、 深腱反射（消失2 分， 減弱1 分，存在0 分， 共8 分）、 腳趾感覺（消失1 分， 存在0 分， 共5 分）， 總分19 分， 分值越高， 病變越嚴重； ②NTS-2000 型肌電圖與誘發電位儀（上海諾誠醫療器械有限公司） 測定運動神經傳導速度（MNCV）、 感覺神經傳導速度（SNCV）； ③取患者空腹肘靜脈血， 離心取上清， 硝酸還原酶法測定血清一氧化氮（NO） 水平， 比色法測定谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px） 水平， ELISA 法測定血清核因子κB （NF-κB）、 睫狀神經生長因子（CNTF）、腦源性神經營養因子（BDNF）、 基質細胞衍生因子-1α （ SDF-1α）、 神 經 元 特 異 性 烯 醇 化 酶（NSE）、 S100β、 白介素6 （IL-6）、 超敏C 反應蛋白（hs-CRP）、 腫瘤壞死因子（TNF-α） 水平， 放射免疫沉淀法測定血清丙二醛（MDA）、 晚期氧化蛋白產物（AOPP）、 8-羥基脫氧鳥苷（8-OHDG）、超氧化物歧化酶（SOD）、 同型半胱氨酸（HCY）、晚期糖基化終末產物（AGEs） 水平； ④不良反應。

1.6 統計學分析 通過SPSS 15.0 軟件進行處理，計量資料以s） 表示， 組間比較采用t 檢驗；計數資料以百分率表示， 組間比較采用卡方檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 TCSS 評分及神經傳導速度 表2 顯示， 治療后2 組脛前神經、 腓總神經MNCV、 SNCV 水平顯著上升 （P ＜0.05）， TCSS 評分顯著下降 （P ＜0.05）， 以觀察組更明顯（P＜0.05）。

表2 2 組TCSS 評分及神經傳導速度比較， n=32）Tab.2 Comparison of TCSS scores and nerve conduction velocities between the two groups ， n=32）

表2 2 組TCSS 評分及神經傳導速度比較， n=32）Tab.2 Comparison of TCSS scores and nerve conduction velocities between the two groups ， n=32）

注：與同組治療前比較，?P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05

對照組 治療前 12.85±7.93 45.24±5.62 37.56±3.96 43.23±4.44 37.85±3.64治療后 9.56±3.06? 48.31±4.28? 42.64±5.27? 45.72±3.56? 41.13±4.32?觀察組 治療前 13.47±8.91 44.82±3.75 38.92±4.21 42.71±3.82 38.26±1.51治療后 7.34±2.15?# 52.71±4.96?# 47.73±4.63?# 49.37±3.54?# 44.72±3.25?#

2.2 神經功能指標 表3 顯示， 治療后2 組CNTF、 BDNF、 SDF-1α 水平顯著升高（P＜0.05），NSE、 S100β 水平顯著降低（P＜0.05）， 以觀察組更明顯（P＜0.05）。

表3 2 組神經功能指標比較 n=32）Tab.3 Comparison of nerve function indices between the two groups s， n=32）

注：與同組治療前比較，?P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05

對照組 治療前 1.88±0.42 6.25±0.99 40.86±8.01 22.54±2.65 1.68±0.43治療后 2.77±0.55? 7.84±0.87? 60.69±9.06? 18.36±2.17? 1.12±0.22?觀察組 治療前 1.93±0.37 6.38±0.91 43.75±7.84 22.08±2.49 1.60±0.39治療后 3.64±0.51?# 9.26±1.14?# 77.15±10.63?# 15.74±2.36?# 0.73±0.16?#

2.3 炎癥因子 表4 顯示， 治療后2 組IL-6、 hs-CRP、 TNF-α 水平顯著降低（P＜0.05）， NO 水平顯著升高 （P ＜0.05）， 以觀察組更明顯 （P ＜0.05）。

表4 2 組炎癥因子比較， n=32）Tab.4 Comparison of inflammatory factors between the two groups （， n=32）

表4 2 組炎癥因子比較， n=32）Tab.4 Comparison of inflammatory factors between the two groups （， n=32）

注：與同組治療前比較，?P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05

組別 時間 NF-κB／（ng·L-1） NO／（μmol·L-1） IL-6／（ng·L-1） hs-CRP／（mg·L-1） TNF-α／（ng·L-1）對照組 治療前 480.16±125.17 46.44±15.21 35.13±5.72 3.89±0.56 40.85±7.14治療后 430.24±116.04 59.34±21.16? 32.27±4.11? 2.86±0.49? 37.06±5.76?觀察組 治療前 478.17±132.97 45.75±14.66 34.79±6.04 3.81±0.58 41.23±6.83治療后 389.03±109.34?# 77.32±18.94?# 23.46±4.12?# 2.01±0.67?# 26.80±5.32?#

2.4 氧化應激指標 表5 顯示， 治療后2 組MDA、 AOPP、 8-OHDG、 HCY、 AGEs 水平顯著下降（P＜0.05）， SOD、 GSH-Px 水平顯著升高（P＜0.05）， 以觀察組更明顯（P＜0.05）。

表5 2 組氧化應激指標比較 n=32）Tab.5 Comparison of oxidative stress indices between the two groups s， n=32）

表5 2 組氧化應激指標比較 n=32）Tab.5 Comparison of oxidative stress indices between the two groups s， n=32）

注：與同組治療前比較，?P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05

組別 時間 MDA／（nmol·L-1）AOPP／（μmol·L-1）8-OHDG／（ng·L-1）HCY／（nmol·L-1）AGEs／（ng·L-1）SOD／（U·L-1）GSH-Px／（U·L-1）對照組 治療前 12.84±3.16 48.58±9.43 537.79±79.58 14.76±2.64 95.38±13.52 96.34±12.47 89.45±18.42治療后 8.76±2.01? 38.05±5.84? 485.58±55.72? 11.85±1.95? 84.57±9.15? 124.87±17.94? 108.84±19.69?觀察組 治療前 13.07±2.89 50.47±10.33 517.63±80.83 14.29±2.53 91.95±12.43 94.52±11.55 86.79±17.58治療后 6.26±1.73?# 30.62±4.67?# 360.72±64.56?# 9.58±1.57?# 74.68±8.54?# 149.78±21.69?# 120.47±21.63?#

2.5 不良反應 在治療的過程中， 2 組均未出現不良反應。

3 討論

目前普遍認為， 糖尿病神經病變是機體高血糖狀態引起多元醇通路激活、 氧化應激、 炎癥反應、微血管病變、 神經營養因子的缺乏等眾多因素共同作用的結果[10］， 臨床治療是在控制血糖的基礎上針對病因和臨床癥狀加以輔助性處理， 如抗凝、 抗氧化、 擴張血管、 增加神經營養、 促進神經修復、改善微循環等[11］。 西醫治療主要是通過營養神經來增加神經傳導速度， 但起效慢， 效果不佳， 故本研究采用注射用血栓通（凍干） 聯合GM1 治療糖尿病神經病變， 以期改善微循環淤血， 促進神經組織修復。

中醫認為， 糖尿病神經病變屬于“痹證” “痿證” 范疇， 體陰液虧虛， 瘀血阻絡， 不通而痛，四肢神經傳導速度減慢是其主要病理改變[12］， 本研究發現注射用血栓通（凍干） 聯合GM1 能改善患者臨床癥狀， 作用優于單用GM1 治療。 糖尿病神經病變在持續氧化應激損傷時， 會導致神經細胞發生損傷， 并伴有神經營養物質減少[13］， 目前NSE、 BDNF、 S100β 是公認的與神經功能密切相關的因子[14-16］； CNTF 可促進周圍神經組織中軸突再生， 有利于神經功能的恢復[17］； SDF-1α 能促進神經祖細胞向損傷神經局部遷移， 促進神經功能的修復。 本研究發現， 治療后觀察組CNTF、 BDNF、SDF-1α 高于對照組， NSE、 S100β 低于對照組，提示聯合用藥能減輕神經細胞損傷， 增加神經保護因子分泌， 改善神經功能。

糖尿病神經病變發生發展與炎癥、 代謝、 自由基有關， 高血糖水平下刺激代謝后可產生大量超氧陰離子， 進而引起細胞壞死和炎癥發生[18］。 慢性炎癥可使血管和神經元對缺血再灌注損傷更敏感，是導致糖尿病神經病變持續發展的重要因素之一[19-20］， 其中NO 可促進小動脈平滑肌舒張， 加快局部血液循環， 改善局部代謝； IL-6 能促進血管增強黏附力， 加速內皮細胞炎癥損傷； NF-κB 參與外傷性神經損傷后的炎癥、 免疫等多種生理病理過程[21-22］； hs-CRP 是多種疾病獨立的、 預測性危險因子， 能反映炎癥反應程度。 本研究發現， 治療后觀察組NF-κB、 IL-6、 hs-CRP、 TNF-α 低于對照組， NO 高于對照組， 提示聯合用藥可通過抑制NF-κB、 IL-6、 hs-CRP、 TNF-α 分泌， 抑制炎癥反應， 改善NO 失衡來減輕內皮細胞損傷， 從而有效改善微血管障礙， 修復受損神經。

氧化應激是糖尿病神經病變引起周圍神經病變的重要病理環節， 可誘導大量的自由基產生， 生成大量氧化產物[23］， 其中HCY 是甲硫氨酸循環中的產物， 與糖尿病微血管病發生發展密切相關；AGEs、 MDA 是組織和細胞發生氧化反應的產物，能反映氧化應激反應的程度； AOPP、 8-OHDG 分別是在蛋白質、 核酸氧化應激反應過程中產生的氧化應激產物； 大量氧自由基產生會消耗SOD、GSH-Px 等多種抗氧化酶， 抑制其將活性氧直接還原為過氧化氫[24］。 本研究發現， 治療后上述氧化應激指標均得到改善， 提示聯合用藥能改善患者氧化應激反應， 增強抗氧化能力， 效果優于單用GM1。

綜上所述， 注射用血栓通（凍干） 聯合GM1能有效地改善糖尿病神經病變患者臨床癥狀， 加快感覺神經和運動神經的傳導速度， 促進神經功能恢復， 減輕神經炎癥， 緩解氧化應激反應的程度， 安全性較高。