夏天無肌注輔助治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛的療效觀察

蘭琪欣，蔣宗濱，張愛民，何睿林，周增華，許圣榮，陳云婷

(廣西醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院，南寧530007)

帶狀皰疹后神經(jīng)痛(Postherpetic Neuralgia，PHN)為臨床常見的神經(jīng)病理性疼痛，流行病學提示，PHN人群每年發(fā)病率為3.9～42.0/10萬[1]，在60歲及以上感染皰疹病毒者發(fā)病率尤其高[2]。PHN患者的癥狀除疼痛頑固外，常伴情感、睡眠及生命質(zhì)量的損害，且病程長，30%～50%患者的疼痛持續(xù)時間超過1年，部分病程可達10年或更長[3]，給家庭和社會帶來了沉重的經(jīng)濟負擔。目前，臨床上常采用藥物治療為主，一線藥物包括抗癲癇藥物與抗抑郁藥物，二線藥物主要為阿片類藥物，臨床上適宜的輔助藥物可以減少一、二線藥物劑量，提高鎮(zhèn)痛效果，降低患者藥物不耐受反應(yīng)發(fā)生[4]。傳統(tǒng)中藥材夏天無來源于罌粟科植物伏生紫堇干燥塊莖，具有抗炎鎮(zhèn)痛[5]、神經(jīng)保護[6]等作用，本課題組前期動物實驗[7]發(fā)現(xiàn)，夏天無注射液可顯著降低PHN模型小鼠的機械痛痛閾，且對脊髓神經(jīng)有較好的保護效應(yīng)。綜上，推測夏天無注射液可能有助于緩解PHN疼痛癥狀，為此，課題組應(yīng)用夏天無肌注輔助治療PHN患者，觀察其療效并探討其可能的作用機制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018年4月1日～8月31日在廣西醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院住院診治的PHN患者40例，PHN診斷方法參考文獻[4]。納入標準：①患者年齡40～80歲；②入院時無院外感染細菌、真菌及病毒等傳染性疾病；③疼痛區(qū)域為胸背部疼痛；④入院時參照數(shù)字評分法(Numerical rating scale，NRS)進行評估，患者均為中度以上疼痛患者(NRS>3分)。排除標準：①合并感染有自身免疫低下或缺陷性疾病的患者；②無皰疹型或隱匿型PHN；③疼痛先于出皰疹的患者；④有肝腎功能異常、過敏及其他并發(fā)癥；⑤既往有急性胰腺炎病史。采用數(shù)字表法隨機將其分成一般治療組(General treatment group，G組)和輔助治療組(Adjuvant treatment group，A組)，每組20例。G組20例患者中，男11例、女9例，年齡(60.5±12.3)歲，入院NRS評分(7.6±1.2)分，病程(16.4±3.7)個月。A組20例患者中，男12例、女8例，年齡(63.7±9.4)歲，入院NRS評分(7.8±0.9)分，病程(17.2±5.1)個月。兩組患者的性別、年齡、入院NRS評分及病程等資料具有可比性(P均>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者均知情同意。

1.2 基本治療及夏天無給予方法 本研究患者均按照《帶狀皰疹后神經(jīng)痛診療中國專家共識》進行治療。G組治療方案為：口服抗癲癇、抗抑郁及鎮(zhèn)痛藥物，抗癲癇藥物服用加巴噴丁膠囊(300 mg/粒)，參考藥物使用說明書，具體方案為：在給藥第1天為每日1次，每次300 mg；第2天為每日2次，每次300 mg，第3天為每日3次，每次300 mg，之后維持此劑量服用；抗抑郁藥物服用阿米替林片，25 mg、每日1次，睡前服；鎮(zhèn)痛藥物服用氨酚羥考酮片(每片含鹽酸羥考酮5 mg和對乙酰氨基酚325 mg)，口服1片，每日3次。A組在G組的基礎(chǔ)上，給予臀部肌肉注射夏天無注射液2 mL，每日2次(夏天無注射液購自江西天施康中藥股份有限公司，國藥準字Z36020694)。兩組患者均連續(xù)治療2周。

1.3 兩組患者不同時間點NRS評分 采用NRS法評估患者疼痛嚴重程度。疼痛嚴重程度標準：0分表示無痛，1～3分表示輕度疼痛，4～6分表示中度疼痛，7～9分表示重度疼痛，10分表示劇烈疼痛。在治療前(T0)、治療1周(T1)、治療2周(T2)、治療結(jié)束后2周(T3)等時間點記錄患者的NRS評分。

1.4 兩組患者不同時間點肝腎功指標及血漿P物質(zhì)、β-內(nèi)啡肽檢測 在T0、T2和T3時間點，采集患者清晨空腹血液標本，采集完畢后即刻送檢驗科檢測:①肝腎功檢測:使用全自動生化分析儀檢測患者血清肝功能指標(ALT、AST)、腎功能指標[尿素(URE)、肌酐(CREA)、內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)]。②血漿P物質(zhì)、β-內(nèi)啡肽檢測:患者血液標本離心后取血漿，使用ELISA試劑盒檢測患者血漿P物質(zhì)、β-內(nèi)啡肽。

1.5 兩組患者不良反應(yīng)事件觀察 T0～T3時間點，觀察兩組患者的藥物過敏、消化道出血、惡心嘔吐及行為異常等不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者不同時間點NRS評分比較 T0、T1、T2、T3時間點，A組患者NRS評分分別為(7.8±0.9)、(2.5±0.5)、(1.7±0.2)、(1.6±0.4)分，G組患者分別為(7.6±1.2)、(3.7±0.4)、(2.8±0.5)、(3.0±0.3)分；兩組T1、T2、T3時間點NRS評分與T0時間點相比，P均<0.05，提示兩種治療方式都可減輕患者的疼痛；A組T2、T3時間點NRS評分與G組相比，P均<0.05，提示A組患者的疼痛減輕程度更高。

2.2 兩組患者不同時間點肝腎功指標及血漿P物質(zhì)、β-內(nèi)啡肽濃度比較 見表1。與T0時間點相比，兩組患者在T2、T3時間點的血漿P物質(zhì)濃度顯著性降低、β-內(nèi)啡肽濃度顯著升高(P均<0.05)，血清ALT、AST、URE、CREA、Ccr濃度無顯著性差異(P均>0.05)。與G組相比，A組T2、T3時間點的血漿P物質(zhì)濃度顯著性降低、β-內(nèi)啡肽濃度顯著升高(P均<0.05)。詳見表1。

表1 兩組患者不同時間點肝腎功指標及血漿P物質(zhì)、β-內(nèi)啡肽濃度比較

注：與T0時間點相比，＊P<0.05；與G組相比，#P<0.05。

2.3 兩組患者不良反應(yīng)事件比較 截止到T3時間點，兩組患者均未觀察到藥物過敏、消化道出血、惡心嘔吐及行為異常等不良反應(yīng)。

3 討論

PHN是神經(jīng)病理性疼痛的一種，與長期潛伏在顱神經(jīng)、背根神經(jīng)節(jié)等位置的皰疹病毒復制導致脊髓與脊髓上中樞疼痛敏化有關(guān)[8]。《帶狀皰疹后神經(jīng)痛診療中國專家共識》推薦治療PHN 的一線藥物包括鈣離子通道調(diào)節(jié)劑(普瑞巴林、加巴噴丁)、三環(huán)類抗抑郁藥(阿米替林)，二線藥物包括阿片類藥物(氨酚羥考酮)。已有臨床觀察[9]證實，加巴噴丁、阿米替林、氨酚羥考酮3種藥物聯(lián)合治療PHN并未增加患者不良反應(yīng)，通過3者協(xié)同作用，迅速提高了治療效果。因此，本研究選擇的基本治療方案是一種成熟的治療方案，符合醫(yī)學倫理原則。

中醫(yī)理論認為，夏天無具有行氣活血、通絡(luò)止痛等功效。基礎(chǔ)研究[10，11]證實，夏天無的有效成分主要為原阿片堿及延胡索乙素，原阿片堿具有預防及抑制炎癥作用，延胡索乙素具有抑制疼痛信號傳導的作用。同時，動物研究[12]提示，夏天無注射液還可上調(diào)整合素β1，進而促進坐骨神經(jīng)損傷后的修復。本課題組前期研究[7]發(fā)現(xiàn)，夏天無注射液通過抑制PHN脊髓背角神經(jīng)元的凋亡，產(chǎn)生了良好的鎮(zhèn)痛作用。盡管夏天無在骨關(guān)節(jié)痛、類風濕關(guān)節(jié)炎、腰椎間盤突出癥、頸椎病等疾病中都有較好療效，仍缺少夏天無在PHN臨床治療中的應(yīng)用觀察。因此，本研究將夏天無注射液應(yīng)用于PHN患者的治療，以觀察其療效及可能的作用機制。

在本研究中，A組在基本治療方案(加巴噴丁、阿米替林、氨酚羥考酮)基礎(chǔ)上，增加臀部肌肉注射夏天無注射液，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該組患者在治療2周(T2)及出院后2周(T3)時間點的疼痛控制效果更佳，提示夏天無注射液在進一步改善神經(jīng)病理性疼痛方面是有效的。本研究還發(fā)現(xiàn)，夏天無注射液的使用并未增加患者的肝腎功能負擔，且均未出現(xiàn)藥物過敏、消化道出血、惡心嘔吐及行為異常等不良反應(yīng)。我們認為，這可能與本研究已排除有過敏史患者有關(guān)，推測夏天無注射液在過敏體質(zhì)患者中可能有更高的過敏反應(yīng)風險。

β-內(nèi)啡肽主要來源于下丘腦-垂體軸，是體內(nèi)主要的內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)之一，其核心功能是參與內(nèi)源性鎮(zhèn)痛。在急性疼痛初期，體內(nèi)釋放的β-內(nèi)啡肽可產(chǎn)生18～33倍的嗎啡鎮(zhèn)痛效力。進入慢性疼痛后，腦脊液中β-內(nèi)啡肽濃度下降，可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)合成內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)的功能缺陷有關(guān)[13]。李久宏等[14]研究發(fā)現(xiàn)，PHN患者的β-內(nèi)啡肽濃度較正常人濃度低，這也證實了慢性疼痛患者存在內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)合成障礙。與β-內(nèi)啡肽相反，血漿中的P物質(zhì)作為一種重要的疼痛傳遞信號物質(zhì)參與疼痛維持，使用藥物調(diào)控降低其濃度可改善慢性疼痛程度。在本研究中，與G組相比，A組患者在治療2周(T2)及出院2周后(T3)β-內(nèi)啡肽濃度顯著升高，血漿P物質(zhì)濃度顯著降低，我們推測夏天無注射液進一步激活了內(nèi)源性β-內(nèi)啡肽的合成與釋放，抑制了血漿P物質(zhì)的信息傳遞。

綜上所述，夏天無肌注在輔助治療PHN時可有效減輕患者疼痛，不增加肝腎功負擔與不良反應(yīng)，其機制可能與夏天無注射液促進了β-內(nèi)啡肽的釋放、抑制血漿P物質(zhì)釋放有關(guān)。但本試驗夏天無注射液僅設(shè)立一個劑量組，只能初步觀察其是否可對PHN患者產(chǎn)生協(xié)同鎮(zhèn)痛作用，尚未探討其在輔助治療PHN中可能的量效關(guān)系。因此，探討夏天無注射液輔助治療PHN的最佳劑量及其協(xié)同鎮(zhèn)痛的可能機制，有待于進一步研究。